真實世界研究已成全球藥械監(jiān)管機構(gòu)探索重點 但這些難題仍待解決

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 魏官紅    

作為近年來發(fā)展快速的藥械評價方法，真實世界研究引起了國內(nèi)外藥械監(jiān)管機構(gòu)及業(yè)界的普遍重視。在政策端、應(yīng)用端和成果端，真實世界研究均產(chǎn)出了階段性成果，也正不斷總結(jié)出新的經(jīng)驗與問題。

10月31日，第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會在海南博鰲舉行。2019年，國家藥監(jiān)局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，并將真實世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械臨床評價的研究作為計劃的重點內(nèi)容。利用海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)先行先試政策，在樂城率先實施藥械真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點。

截至目前，共有13個樂城真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點品種獲批上市，試點范圍持續(xù)擴大，逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領(lǐng)域。

大會上，多個監(jiān)管機構(gòu)代表、與會專家表示，真實世界數(shù)據(jù)用于藥械審評審批等產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管，已經(jīng)成為全球藥械監(jiān)管機構(gòu)和相關(guān)國際組織的關(guān)注熱點和探索重點。但在當(dāng)前發(fā)展階段，真實世界證據(jù)在醫(yī)療器械臨床評價中，更多的是作為已有臨床證據(jù)的補充，不能取代現(xiàn)有臨床評價路徑。

真實世界研究快速發(fā)展 13個樂城試點品種獲批上市

真實世界研究（Real World Study，RWS），即在真實世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD），通過分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)（RWE），其主要研究類型是觀察性研究，也可以是臨床試驗。

與真實世界研究對應(yīng)的是隨機對照試驗（RCT），RCT被認(rèn)為是評價藥物安全性和有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為藥物臨床研究普遍采用。如果將RCT比喻為在理想狀態(tài)下釣魚，其外部環(huán)境如一個魚塘或者一個網(wǎng)箱，是高度控制的人工環(huán)境；而RWS是在現(xiàn)實中釣魚，是真實的江河湖泊，是自然環(huán)境。

近年來，科技發(fā)展正在努力提升真實世界數(shù)據(jù)的可及性和可用性，將其轉(zhuǎn)化為支持藥械監(jiān)管決策的真實世界證據(jù)得到全球藥品監(jiān)管機構(gòu)的普遍重視。越來越多的藥品監(jiān)管機構(gòu)接受將真實世界證據(jù)作為臨床試驗數(shù)據(jù)之外的補充證據(jù)，認(rèn)為正確設(shè)計和進行的真實世界研究適合支持監(jiān)管決策。

如美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在“21世紀(jì)治愈法案”的驅(qū)動下，已起草框架文件、電子健康記錄、數(shù)據(jù)提交以及醫(yī)療器械藥物審評等多個指南，與大學(xué)機構(gòu)廣泛合作發(fā)布技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)白皮書和開展項目。歐洲藥品管理局2016年發(fā)起了患者登記數(shù)據(jù)行動，2020年發(fā)布了基于注冊數(shù)據(jù)的研究指南草案，發(fā)起了大數(shù)據(jù)行動計劃。

在國內(nèi)，海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)利用先行先試政策，率先實施藥械真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點。將樂城引進的國內(nèi)尚未批準(zhǔn)而國外已經(jīng)上市的國際創(chuàng)新藥械的真實世界數(shù)據(jù)作為支持上述產(chǎn)品進口注冊審評證據(jù)之一。

截至目前，共有13個樂城真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點品種獲批上市，試點范圍持續(xù)擴大，逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領(lǐng)域。今年4月醫(yī)療器械真研常態(tài)化以來，已有9個器械品種申請納入真研前置溝通渠道。海南臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用駛?cè)?ldquo;快車道”。

在10月31日開幕的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上，真實世界研究最新進展、應(yīng)用方向以及現(xiàn)實挑戰(zhàn)等話題得到了深入交流與探討。

國家藥品監(jiān)督管理局副局長徐景和表示，真實世界研究已經(jīng)進入了快速發(fā)展階段，產(chǎn)生了眾多研究成果，對支撐藥械產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管決策的作用愈發(fā)顯著。我國的真實世界研究應(yīng)用是在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進口藥械政策試點工作的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。經(jīng)過幾年發(fā)展，我國藥械真實世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用取得重要階段性成果——加速了創(chuàng)新藥械產(chǎn)品上市進程，實踐表明真實世界應(yīng)用對于加快創(chuàng)新藥械審評上市具有重要的推動作用；健全了真實世界審評體系，產(chǎn)生的指導(dǎo)原則明確了真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的基本方法和通用路徑；打造了藥械真實世界數(shù)據(jù)研究基地，國家藥監(jiān)局將真實世界數(shù)據(jù)支持罕見病臨床藥物、創(chuàng)新分析臨床研究方法監(jiān)督納入中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃；搭建了真實世界研究合作交流平臺，助力全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展、高質(zhì)量發(fā)展。

徐景和還強調(diào)，真實世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用目前總體還處于起步階段，還有更多領(lǐng)域需要去研究探索，比如如何打破真實世界數(shù)據(jù)的匯集融合的壁壘，如何完善研究過程當(dāng)中患者權(quán)益保障，如何促進數(shù)據(jù)質(zhì)量滿足藥械監(jiān)管高標(biāo)準(zhǔn)需求等，這些都是擺在國內(nèi)外真實世界研究人員及藥械監(jiān)管部門面前的重要課題。

兒童藥、中藥、罕見病用藥是真實世界研究重點方向

在大會中，真實世界研究應(yīng)用的重點領(lǐng)域以及具體方法得到了闡釋。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任楊志敏指出，在藥物領(lǐng)域，兒童藥、罕見病用藥、中藥是應(yīng)用真實世界研究的重點方向。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任楊志敏 圖片來源：主辦方供圖

以兒科用藥為例，其存在多個適合開展真實世界研究的特點。如“適合患兒使用的藥物，說明書中缺乏充分的兒童用藥信息，包括適應(yīng)癥——無法合理用藥方面，存在迫切的研究需求；我國兒童人口占比16.9%，患病率12%——總體數(shù)量不少，具備潛在的真實世界數(shù)據(jù)來源基礎(chǔ)；兒科患者的疾病譜與成人患者不同，以兒科為主的特有疾病包含多數(shù)罕見疾病，無有效治療手段——無藥可醫(yī)，開展真實世界研究倫理壓力較??；對于患兒可用藥物，缺乏適合不同年齡段兒童的合適劑型及規(guī)格——無法準(zhǔn)確給藥，需收集真實世界數(shù)據(jù)解答”。

楊志敏針對兒童藥困境舉例稱，兒童白血病治療藥物，在歐美有片劑、口服混懸劑和散劑，但目前國內(nèi)僅有大規(guī)格片。這些兒童藥適宜且需要開展真實世界研究。

而在中藥領(lǐng)域，楊志敏介紹稱，近年來，藥審中心圍繞真實世界研究方法收集整理人用經(jīng)驗，將真實世界研究用于中醫(yī)臨床實踐的總結(jié)。對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)院制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，若能將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合，將為此類中藥探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心主任孫磊則探討了真實世界研究在藥械領(lǐng)域的應(yīng)用。他表示，近年來，多款臨床急需進口醫(yī)療器械產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。

真實世界證據(jù)在藥械產(chǎn)品評價中的作用分為上市前和上市后。上市前主要包括“為同品種臨床評價提供臨床證據(jù)；產(chǎn)品注冊時，對已有證據(jù)形成補充；臨床急需進口器械在國內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù)，用于產(chǎn)品注冊，作為已有證據(jù)的補充”等。上市后則主要包括“支持適用范圍和適應(yīng)癥修改；支持在說明書中修改產(chǎn)品的臨床價值；支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究”等。

以博鰲樂城為例，第一批真實世界證據(jù)用于注冊的試點品種包括青光眼引流管、眼科飛秒激光治療儀和人工耳蝸聲音處理器。三個品種分別于2020年、2021年和今年10月成功獲批。10月，康塔克斯山谷公司的硬性鞏膜接觸鏡也獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

值得一提的是，藥械上市后評價同樣是真實世界研究的重要領(lǐng)域。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心主任沈傳勇分享稱，通過對60例人工髖關(guān)節(jié)返修取出物的骨溶解情況進行監(jiān)測分析，結(jié)果顯示，由于骨溶解導(dǎo)致返修的占40%，其中聚乙烯襯墊磨損造成假體失效的比例為58.2%，是造成假體翻修的主要原因。真實世界數(shù)據(jù)用于高風(fēng)險植入器械的風(fēng)險監(jiān)測正得到更多技術(shù)專家的共識。

沈傳勇表示，我國藥監(jiān)部門正積極探索真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)在藥物警戒及醫(yī)療器械警戒中的應(yīng)用實踐，持續(xù)提升風(fēng)險識別和評價能力。

真實世界研究并非降低現(xiàn)有審評標(biāo)準(zhǔn) 不能取代隨機對照“金標(biāo)準(zhǔn)”

但真實世界數(shù)據(jù)不能代替隨機對照研究“金標(biāo)準(zhǔn)”，僅能作為后者有益補充，這是與會專家共識。

FDA藥品審評與研究中心醫(yī)藥政策辦公室副主任John Concato分享了真實世界證據(jù)的一些代表性問題。

FDA藥品審評與研究中心醫(yī)藥政策辦公室副主任John Concato 圖片來源：主辦方供圖

他表示，在來源方面，數(shù)據(jù)可靠性和臨床相關(guān)性、缺失和“不合時宜”的數(shù)據(jù)、終點的選擇是否合適等，非隨機研究的實施方面，對于預(yù)先設(shè)定的方案和分析計劃未能充分執(zhí)行等，均是真實世界證據(jù)存在的代表性問題。

美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計與生物信息系教授周賢忠也表示，使用真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)支持監(jiān)管申請所面臨的挑戰(zhàn)包括真實世界數(shù)據(jù)的代表性、有效性，數(shù)據(jù)缺失，可復(fù)現(xiàn)性/泛化性以及實施等。

John Concato強調(diào)，在評估和批準(zhǔn)藥品上市時，申辦者必須向FDA提交通過充分、對照良好的臨床試驗所獲得的關(guān)于有效性和安全性的實質(zhì)性證據(jù)。只有通過進行隨機、充分和良好對照的臨床試驗，才能獲得實質(zhì)性證據(jù)。

楊志敏則強調(diào)，隨機對照試驗仍然是藥械審評審批的金標(biāo)準(zhǔn)。但這一標(biāo)準(zhǔn)也面臨諸多限制，如對于入組人群限制嚴(yán)格，外推到臨床實踐不明確；安全性研究有限；對照組常面臨倫理或可行性問題；越發(fā)昂貴、耗時等。

而真實世界證據(jù)是藥品注冊監(jiān)管的創(chuàng)新。真實世界證據(jù)的系列研究以鼓勵藥品創(chuàng)新研發(fā)、提高臨床研發(fā)效率為目的，應(yīng)用于藥物監(jiān)管決策。

她表示，真實世界研究絕對不是降低現(xiàn)有的藥械審評審批標(biāo)準(zhǔn)。在隨機對照作為金標(biāo)準(zhǔn)不能動搖的前提下，哪些領(lǐng)域可以進行真實世界研究、如何進行真實世界研究是當(dāng)下仍然需要探討的議題。而如何去評價真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量、用何種統(tǒng)計方法去處理可能的偏移從而使監(jiān)管決策不會犯錯誤，這是需要科學(xué)考慮的問題。

多位參會專家認(rèn)為，將真實世界研究應(yīng)用于藥械監(jiān)管決策，首先需要解決數(shù)據(jù)質(zhì)量和實用性問題。這是因為未受控制的臨床診療數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)等來源廣泛、標(biāo)準(zhǔn)各異，數(shù)據(jù)質(zhì)量和適用性與監(jiān)管用途存在一定差異。

其次，我國有巨大的醫(yī)療原始數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一，分布在不同省區(qū)，數(shù)據(jù)融合需要加快推進。

第三，對于如何取得海量數(shù)據(jù)，需要取得患者知情同意以及做到對個體隱私的保護，存在一定挑戰(zhàn)。最后，臨床診療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)等的歸屬權(quán)屬于患者、醫(yī)療機構(gòu)還是設(shè)備供應(yīng)商是困擾各界多年的問題。證據(jù)質(zhì)量強度和科學(xué)監(jiān)管等是循證醫(yī)學(xué)的核心，真實世界證據(jù)是否可以起到充分的證據(jù)支撐作用也值得探討。

一位創(chuàng)新藥械企業(yè)代表對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，真實世界研究不僅能夠幫助產(chǎn)品在上市后進行評價，在真實世界的長期隨訪中，企業(yè)也能進一步發(fā)現(xiàn)需要被解決而未被解決的臨床問題，并將其作為下一代產(chǎn)品或新項目的攻克方向。“這就幫助企業(yè)找到了真正的創(chuàng)新點”。

但他也表示，目前真實世界研究的挑戰(zhàn)還真實存在。“這些挑戰(zhàn)無法靠一己之力（完成），企業(yè)、監(jiān)管或醫(yī)療機構(gòu)一定要聯(lián)合起來，更加重視真實世界的研究。從政策到資源配置、具體技術(shù)細(xì)節(jié)去推動真實世界研究的發(fā)展……我們的真研數(shù)據(jù)是不是客觀、研究質(zhì)量和研究方向能不能體現(xiàn)出相應(yīng)問題或者成果，這個是最主要的”。