每日經(jīng)濟新聞 2023-11-04 17:52:03
◎近年來,科技發(fā)展正在努力提升真實世界數(shù)據(jù)的可及性和可用性,將其轉(zhuǎn)化為支持藥械監(jiān)管決策的真實世界證據(jù)得到全球藥品監(jiān)管機構(gòu)的普遍重視。越來越多的藥品監(jiān)管機構(gòu)接受將真實世界證據(jù)作為臨床試驗數(shù)據(jù)之外的補充證據(jù),認為正確設(shè)計和進行的真實世界研究適合支持監(jiān)管決策。
◎截至目前,共有13個樂城真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點品種獲批上市,試點范圍持續(xù)擴大,逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領(lǐng)域。
每經(jīng)記者 陳星 每經(jīng)編輯 魏官紅
作為近年來發(fā)展快速的藥械評價方法,真實世界研究引起了國內(nèi)外藥械監(jiān)管機構(gòu)及業(yè)界的普遍重視。在政策端、應(yīng)用端和成果端,真實世界研究均產(chǎn)出了階段性成果,也正不斷總結(jié)出新的經(jīng)驗與問題。
10月31日,第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會在海南博鰲舉行。2019年,國家藥監(jiān)局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃,并將真實世界數(shù)據(jù)用于藥品醫(yī)療器械臨床評價的研究作為計劃的重點內(nèi)容。利用海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)先行先試政策,在樂城率先實施藥械真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點。
截至目前,共有13個樂城真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點品種獲批上市,試點范圍持續(xù)擴大,逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領(lǐng)域。
大會上,多個監(jiān)管機構(gòu)代表、與會專家表示,真實世界數(shù)據(jù)用于藥械審評審批等產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管,已經(jīng)成為全球藥械監(jiān)管機構(gòu)和相關(guān)國際組織的關(guān)注熱點和探索重點。但在當(dāng)前發(fā)展階段,真實世界證據(jù)在醫(yī)療器械臨床評價中,更多的是作為已有臨床證據(jù)的補充,不能取代現(xiàn)有臨床評價路徑。
真實世界研究(Real World Study,RWS),即在真實世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)(RWD),通過分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)(RWE),其主要研究類型是觀察性研究,也可以是臨床試驗。
與真實世界研究對應(yīng)的是隨機對照試驗(RCT),RCT被認為是評價藥物安全性和有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”,為藥物臨床研究普遍采用。如果將RCT比喻為在理想狀態(tài)下釣魚,其外部環(huán)境如一個魚塘或者一個網(wǎng)箱,是高度控制的人工環(huán)境;而RWS是在現(xiàn)實中釣魚,是真實的江河湖泊,是自然環(huán)境。
近年來,科技發(fā)展正在努力提升真實世界數(shù)據(jù)的可及性和可用性,將其轉(zhuǎn)化為支持藥械監(jiān)管決策的真實世界證據(jù)得到全球藥品監(jiān)管機構(gòu)的普遍重視。越來越多的藥品監(jiān)管機構(gòu)接受將真實世界證據(jù)作為臨床試驗數(shù)據(jù)之外的補充證據(jù),認為正確設(shè)計和進行的真實世界研究適合支持監(jiān)管決策。
如美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在“21世紀治愈法案”的驅(qū)動下,已起草框架文件、電子健康記錄、數(shù)據(jù)提交以及醫(yī)療器械藥物審評等多個指南,與大學(xué)機構(gòu)廣泛合作發(fā)布技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)白皮書和開展項目。歐洲藥品管理局2016年發(fā)起了患者登記數(shù)據(jù)行動,2020年發(fā)布了基于注冊數(shù)據(jù)的研究指南草案,發(fā)起了大數(shù)據(jù)行動計劃。
在國內(nèi),海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)利用先行先試政策,率先實施藥械真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點。將樂城引進的國內(nèi)尚未批準(zhǔn)而國外已經(jīng)上市的國際創(chuàng)新藥械的真實世界數(shù)據(jù)作為支持上述產(chǎn)品進口注冊審評證據(jù)之一。
截至目前,共有13個樂城真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點品種獲批上市,試點范圍持續(xù)擴大,逐步覆蓋腫瘤、免疫、眼科等多個領(lǐng)域。今年4月醫(yī)療器械真研常態(tài)化以來,已有9個器械品種申請納入真研前置溝通渠道。海南臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用駛?cè)?ldquo;快車道”。
在10月31日開幕的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上,真實世界研究最新進展、應(yīng)用方向以及現(xiàn)實挑戰(zhàn)等話題得到了深入交流與探討。
國家藥品監(jiān)督管理局副局長徐景和表示,真實世界研究已經(jīng)進入了快速發(fā)展階段,產(chǎn)生了眾多研究成果,對支撐藥械產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管決策的作用愈發(fā)顯著。我國的真實世界研究應(yīng)用是在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進口藥械政策試點工作的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。經(jīng)過幾年發(fā)展,我國藥械真實世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用取得重要階段性成果——加速了創(chuàng)新藥械產(chǎn)品上市進程,實踐表明真實世界應(yīng)用對于加快創(chuàng)新藥械審評上市具有重要的推動作用;健全了真實世界審評體系,產(chǎn)生的指導(dǎo)原則明確了真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的基本方法和通用路徑;打造了藥械真實世界數(shù)據(jù)研究基地,國家藥監(jiān)局將真實世界數(shù)據(jù)支持罕見病臨床藥物、創(chuàng)新分析臨床研究方法監(jiān)督納入中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃;搭建了真實世界研究合作交流平臺,助力全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展、高質(zhì)量發(fā)展。
徐景和還強調(diào),真實世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用目前總體還處于起步階段,還有更多領(lǐng)域需要去研究探索,比如如何打破真實世界數(shù)據(jù)的匯集融合的壁壘,如何完善研究過程當(dāng)中患者權(quán)益保障,如何促進數(shù)據(jù)質(zhì)量滿足藥械監(jiān)管高標(biāo)準(zhǔn)需求等,這些都是擺在國內(nèi)外真實世界研究人員及藥械監(jiān)管部門面前的重要課題。
在大會中,真實世界研究應(yīng)用的重點領(lǐng)域以及具體方法得到了闡釋。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任楊志敏指出,在藥物領(lǐng)域,兒童藥、罕見病用藥、中藥是應(yīng)用真實世界研究的重點方向。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任楊志敏 圖片來源:主辦方供圖
以兒科用藥為例,其存在多個適合開展真實世界研究的特點。如“適合患兒使用的藥物,說明書中缺乏充分的兒童用藥信息,包括適應(yīng)癥——無法合理用藥方面,存在迫切的研究需求;我國兒童人口占比16.9%,患病率12%——總體數(shù)量不少,具備潛在的真實世界數(shù)據(jù)來源基礎(chǔ);兒科患者的疾病譜與成人患者不同,以兒科為主的特有疾病包含多數(shù)罕見疾病,無有效治療手段——無藥可醫(yī),開展真實世界研究倫理壓力較?。粚τ诨純嚎捎盟幬?,缺乏適合不同年齡段兒童的合適劑型及規(guī)格——無法準(zhǔn)確給藥,需收集真實世界數(shù)據(jù)解答”。
楊志敏針對兒童藥困境舉例稱,兒童白血病治療藥物,在歐美有片劑、口服混懸劑和散劑,但目前國內(nèi)僅有大規(guī)格片。這些兒童藥適宜且需要開展真實世界研究。
而在中藥領(lǐng)域,楊志敏介紹稱,近年來,藥審中心圍繞真實世界研究方法收集整理人用經(jīng)驗,將真實世界研究用于中醫(yī)臨床實踐的總結(jié)。對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)院制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā),在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上,若能將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合,將為此類中藥探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心主任孫磊則探討了真實世界研究在藥械領(lǐng)域的應(yīng)用。他表示,近年來,多款臨床急需進口醫(yī)療器械產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市。
真實世界證據(jù)在藥械產(chǎn)品評價中的作用分為上市前和上市后。上市前主要包括“為同品種臨床評價提供臨床證據(jù);產(chǎn)品注冊時,對已有證據(jù)形成補充;臨床急需進口器械在國內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù),用于產(chǎn)品注冊,作為已有證據(jù)的補充”等。上市后則主要包括“支持適用范圍和適應(yīng)癥修改;支持在說明書中修改產(chǎn)品的臨床價值;支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究”等。
以博鰲樂城為例,第一批真實世界證據(jù)用于注冊的試點品種包括青光眼引流管、眼科飛秒激光治療儀和人工耳蝸聲音處理器。三個品種分別于2020年、2021年和今年10月成功獲批。10月,康塔克斯山谷公司的硬性鞏膜接觸鏡也獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。
值得一提的是,藥械上市后評價同樣是真實世界研究的重要領(lǐng)域。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心主任沈傳勇分享稱,通過對60例人工髖關(guān)節(jié)返修取出物的骨溶解情況進行監(jiān)測分析,結(jié)果顯示,由于骨溶解導(dǎo)致返修的占40%,其中聚乙烯襯墊磨損造成假體失效的比例為58.2%,是造成假體翻修的主要原因。真實世界數(shù)據(jù)用于高風(fēng)險植入器械的風(fēng)險監(jiān)測正得到更多技術(shù)專家的共識。
沈傳勇表示,我國藥監(jiān)部門正積極探索真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)在藥物警戒及醫(yī)療器械警戒中的應(yīng)用實踐,持續(xù)提升風(fēng)險識別和評價能力。
但真實世界數(shù)據(jù)不能代替隨機對照研究“金標(biāo)準(zhǔn)”,僅能作為后者有益補充,這是與會專家共識。
FDA藥品審評與研究中心醫(yī)藥政策辦公室副主任John Concato分享了真實世界證據(jù)的一些代表性問題。
FDA藥品審評與研究中心醫(yī)藥政策辦公室副主任John Concato 圖片來源:主辦方供圖
他表示,在來源方面,數(shù)據(jù)可靠性和臨床相關(guān)性、缺失和“不合時宜”的數(shù)據(jù)、終點的選擇是否合適等,非隨機研究的實施方面,對于預(yù)先設(shè)定的方案和分析計劃未能充分執(zhí)行等,均是真實世界證據(jù)存在的代表性問題。
美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計與生物信息系教授周賢忠也表示,使用真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)支持監(jiān)管申請所面臨的挑戰(zhàn)包括真實世界數(shù)據(jù)的代表性、有效性,數(shù)據(jù)缺失,可復(fù)現(xiàn)性/泛化性以及實施等。
John Concato強調(diào),在評估和批準(zhǔn)藥品上市時,申辦者必須向FDA提交通過充分、對照良好的臨床試驗所獲得的關(guān)于有效性和安全性的實質(zhì)性證據(jù)。只有通過進行隨機、充分和良好對照的臨床試驗,才能獲得實質(zhì)性證據(jù)。
楊志敏則強調(diào),隨機對照試驗仍然是藥械審評審批的金標(biāo)準(zhǔn)。但這一標(biāo)準(zhǔn)也面臨諸多限制,如對于入組人群限制嚴格,外推到臨床實踐不明確;安全性研究有限;對照組常面臨倫理或可行性問題;越發(fā)昂貴、耗時等。
而真實世界證據(jù)是藥品注冊監(jiān)管的創(chuàng)新。真實世界證據(jù)的系列研究以鼓勵藥品創(chuàng)新研發(fā)、提高臨床研發(fā)效率為目的,應(yīng)用于藥物監(jiān)管決策。
她表示,真實世界研究絕對不是降低現(xiàn)有的藥械審評審批標(biāo)準(zhǔn)。在隨機對照作為金標(biāo)準(zhǔn)不能動搖的前提下,哪些領(lǐng)域可以進行真實世界研究、如何進行真實世界研究是當(dāng)下仍然需要探討的議題。而如何去評價真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量、用何種統(tǒng)計方法去處理可能的偏移從而使監(jiān)管決策不會犯錯誤,這是需要科學(xué)考慮的問題。
多位參會專家認為,將真實世界研究應(yīng)用于藥械監(jiān)管決策,首先需要解決數(shù)據(jù)質(zhì)量和實用性問題。這是因為未受控制的臨床診療數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)等來源廣泛、標(biāo)準(zhǔn)各異,數(shù)據(jù)質(zhì)量和適用性與監(jiān)管用途存在一定差異。
其次,我國有巨大的醫(yī)療原始數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一,分布在不同省區(qū),數(shù)據(jù)融合需要加快推進。
第三,對于如何取得海量數(shù)據(jù),需要取得患者知情同意以及做到對個體隱私的保護,存在一定挑戰(zhàn)。最后,臨床診療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)等的歸屬權(quán)屬于患者、醫(yī)療機構(gòu)還是設(shè)備供應(yīng)商是困擾各界多年的問題。證據(jù)質(zhì)量強度和科學(xué)監(jiān)管等是循證醫(yī)學(xué)的核心,真實世界證據(jù)是否可以起到充分的證據(jù)支撐作用也值得探討。
一位創(chuàng)新藥械企業(yè)代表對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示,真實世界研究不僅能夠幫助產(chǎn)品在上市后進行評價,在真實世界的長期隨訪中,企業(yè)也能進一步發(fā)現(xiàn)需要被解決而未被解決的臨床問題,并將其作為下一代產(chǎn)品或新項目的攻克方向。“這就幫助企業(yè)找到了真正的創(chuàng)新點”。
但他也表示,目前真實世界研究的挑戰(zhàn)還真實存在。“這些挑戰(zhàn)無法靠一己之力(完成),企業(yè)、監(jiān)管或醫(yī)療機構(gòu)一定要聯(lián)合起來,更加重視真實世界的研究。從政策到資源配置、具體技術(shù)細節(jié)去推動真實世界研究的發(fā)展……我們的真研數(shù)據(jù)是不是客觀、研究質(zhì)量和研究方向能不能體現(xiàn)出相應(yīng)問題或者成果,這個是最主要的”。
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