從擠破頭到門可羅雀 仿制藥一致性評價的生意為何“變冷”？

每經(jīng)記者 陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

近期，關(guān)于仿制藥和原研藥的討論熱火朝天，一致性評價出現(xiàn)數(shù)據(jù)雷同成為2025年醫(yī)藥圈首場“烏龍”，但在輿論場上，藥企和CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）公司的聲音卻幾不可聞，甚至有CRO公司對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者直言，“最近這五六年都沒做仿制藥（一致性）試驗(yàn)了”。

這在8年前是很難想象的。2016年3月，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》拉開了國內(nèi)仿制藥一致性評價的序幕，藥企舍得花大幾百萬元往一致性評價“砸錢”，CRO公司也忙得不可開交。

CRO公司仿制藥一致性評價的生意遇冷，緣于仿制藥在藥企心中的地位邊緣化。1月26日，一家國內(nèi)CRO公司內(nèi)部人士對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，監(jiān)管部門對一致性評價的要求一如既往地嚴(yán)格，但市場正在淘汰出清。未來，只有先讓仿制藥企業(yè)“活下來”，他們才能把藥從“合格”到“做得更好”。

一家仿制藥企業(yè)負(fù)責(zé)人則認(rèn)為，集采想用最低廉的價格買到合格藥，藥企想在保證質(zhì)量的同時保證合理利潤，患者想擁有物美價廉的多樣化用藥選擇，這些初衷都沒有問題，“但問題在于怎么讓這個‘三角’保持穩(wěn)定合理的平衡”。

從天而降的“香餑餑”：一致性評價商單在2019年達(dá)到巔峰

一致性評價，全稱是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，是國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）為提高仿制藥質(zhì)量，確保其與原研藥具有相同療效而推行的審評制度。該制度自2016年正式啟動，主要針對2007年之前批準(zhǔn)上市的口服固體制劑仿制藥，要求其與原研藥在質(zhì)量和療效上一致，臨床上可以相互替代。

作為藥物分析與質(zhì)量研究的科研人員，張明（化名）稱一致性評價剛啟動的時候，幾乎95%以上的仿制藥都要“回爐”再造，加上“三年不過評就關(guān)門，三家過評就集采”的時間壓力，眾多藥企紛紛轉(zhuǎn)向CRO公司尋求專業(yè)服務(wù)。

這塊從天而降的“香餑餑”，CRO公司想吃到嘴里，也得憑本事。根據(jù)2016年東吳證券的一份研報，仿制藥一致性評價工作流程可主要分為“尋找參比制劑-取得參比制劑-體外對比研究-生物等效性試驗(yàn)-申報與審批”五個環(huán)節(jié)，存在“流程復(fù)雜、時限短、費(fèi)用高、資源少”等難點(diǎn)，理想狀態(tài)下完成一個品種的評價工作需要19個月、花費(fèi)400萬元—600萬元，但可能遇到時間緊張、無法找到參比制劑、生物等效性試驗(yàn)（BE）資源不足等阻力。

趙強(qiáng)（化名）是國內(nèi)一家CRO公司的創(chuàng)始人，他經(jīng)歷了2017年到2019年一致性評價商單從爆發(fā)到巔峰的時代。他告訴記者，這些環(huán)節(jié)中，最核心的兩個是體外對比研究和生物等效性試驗(yàn)。在體外對比研究中，仿制藥與原研制劑溶出曲線（不同的PH值濃度下）是否一致，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要指標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，還需要通過生物等效性試驗(yàn)來證明仿制藥與原研藥的療效一致。

據(jù)趙強(qiáng)介紹，BE試驗(yàn)在健康人群中開展，受試者例數(shù)通常在24到48之間，但不同品種的試驗(yàn)難度不同，有些品種的受試者可能需要100多例，所以收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也不一樣。一般來說，國內(nèi)剛開始開展一致性評價工作時，CRO公司的體外對比研究報價為300萬元到500萬元，BE試驗(yàn)的費(fèi)用則取決于受試者例數(shù)和抽血時間長短，試驗(yàn)費(fèi)用區(qū)間在200萬元到800萬元。整體算下來，企業(yè)委托CRO公司做一個品種的一致性評價，花費(fèi)一般在幾百萬元，難度比較高的品種，花費(fèi)一千多萬元甚至兩三千萬元也有可能。

仿制藥一致性評價的實(shí)施加速了CRO行業(yè)的發(fā)展。公開資料顯示，國內(nèi)本土CRO發(fā)展于21世紀(jì)初，2000年前后，昭衍新藥、藥明康德、泰格醫(yī)藥等CRO公司已經(jīng)相繼成立，但除了泰格醫(yī)藥于2012年登陸A股，藥明康德、康龍化成、昭衍新藥等均于2017年至2019年密集登陸資本市場。中國CRO的市場規(guī)模也從2006年的30億元，增長至2013年的220億元，如今已突破千億元大關(guān)。

熱潮漸退：BE試驗(yàn)醫(yī)院從幾十家增到幾百家，存量市場見底

據(jù)趙強(qiáng)回憶，從2019年開始，公司接到的一致性評價商單逐漸下降，目前每年開展的一致性評價項(xiàng)目已經(jīng)少到個位數(shù)。1月25日，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者咨詢了國內(nèi)3—4家CRO公司，其中有的已完全不做仿制藥業(yè)務(wù)，有的直言“最近這五六年都沒做仿制藥試驗(yàn)了”。

一致性評價為何扎堆進(jìn)行，先熱后冷？“三年不過評就關(guān)門”是一個重要原因。根據(jù)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

另外，由供需關(guān)系決定的價格，也發(fā)生了變化。趙強(qiáng)表示，在一致性評價商單開始變多的2017年，國內(nèi)能夠開展BE試驗(yàn)（具備開展一期臨床試驗(yàn)資質(zhì)）的醫(yī)院只有一二十家，再加上CRO公司在開展一致性評價業(yè)務(wù)時不夠熟練，方法掌握也不夠好，所以整體報價較高。但隨著具備BE試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院數(shù)量增到幾百家，藥學(xué)研究和BE費(fèi)用都有所下降，一致性評價的整體費(fèi)用也明顯降低。

“一方面，醫(yī)院的費(fèi)用、檢測的費(fèi)用降低了，成本變低了；另一方面，做的人少了，整個需求變小了。另外，CRO公司太多了，大家爭著搶著做，價格也就低了。”趙強(qiáng)認(rèn)為，一致性評價業(yè)務(wù)的縮減很正常，因?yàn)榉轮扑幰恢滦栽u價的市場存量有限，大部分工作在2020年之前完成后，市場自然會飽和。

長期關(guān)注研究醫(yī)藥政策與法規(guī)、藥品注冊審評審批與市場準(zhǔn)入制度的學(xué)者章玥（化名）還補(bǔ)充道，一方面能夠提供BE服務(wù)的機(jī)構(gòu)數(shù)量變多了，而委托方發(fā)現(xiàn)做完一致性評價的仿制藥市場規(guī)模并不如預(yù)期，積極性受到影響，一增一降之間，市場萎縮就成為必然結(jié)果。

隨著仿制藥利潤縮減，藥企和CRO公司都被倒逼著向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

仿制藥企業(yè)老板林學(xué)一（化名）對集采藥的利潤縮減早有預(yù)判，只不過縮水的程度和速度還是出乎了他預(yù)料。他對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“最開始的苗頭是各省開始實(shí)施集中采購，出現(xiàn)了低價中標(biāo)的勢頭。但當(dāng)時我們在這個省份的價格不行，還能到另一個省去賣。但我們當(dāng)時預(yù)判到，開展全國統(tǒng)一集采是遲早的事，預(yù)測仿制藥的利潤在十年時間里會變得比刀片還薄。實(shí)際情況說明，根本用不了十年”。

那么，一致性評價的商單減少、價格降低，是否意味著CRO公司的標(biāo)準(zhǔn)也降低了呢？趙強(qiáng)不這么認(rèn)為。據(jù)他觀察，監(jiān)管部門對仿制藥一致性評價的要求始終嚴(yán)格。例如，仿制藥上市后變更生產(chǎn)輔料之類的變更雖然微小，監(jiān)管部門不會專門要求廠家再做BE試驗(yàn)，但會要求廠家對使用原輔料和新輔料的制劑進(jìn)行對比研究，廠家在進(jìn)行變更時需要向藥監(jiān)局遞交相關(guān)材料，否則藥監(jiān)局不會隨意批準(zhǔn)。

“一致性評價本身沒有問題，中國標(biāo)準(zhǔn)也不低，無需過度擔(dān)憂通過一致性評價的仿制藥質(zhì)量。然而，也不能完全寄希望于通過一致性評價的仿制藥就與原研藥完全一致，這是不客觀的。”

趙強(qiáng)對記者說，制劑生物等效的基本原則是上世紀(jì)90年代初確定的，即受試制劑和參比制劑主要藥動學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)落在80%—125%之間。由于BE試驗(yàn)通?；趲资】等巳海幢惴轮扑幒驮兴幵谶@些人群中的結(jié)果基本一致，也不能保證實(shí)際應(yīng)用中，仿制藥和原研藥對每一個人的療效都相同。

此外，原研藥企業(yè)可能有一些未公布的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥企業(yè)可能并不知曉。例如，一位原料生產(chǎn)商曾告訴趙強(qiáng)，某原研藥廠除了要求原料符合美國藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還對粒徑分布有額外要求，這些要求并未在藥典中體現(xiàn)，也不會成為仿制藥一致性評價的要求。如果要證明仿制藥和原研藥的療效100%一致性，最好進(jìn)行真實(shí)世界研究，但頭對頭試驗(yàn)的成本過高，甚至超過仿制藥產(chǎn)品的銷售規(guī)模，企業(yè)通常不愿承擔(dān)。

趙強(qiáng)認(rèn)為，國家對仿制藥上市后管理有一套完善體系，一是不良反應(yīng)報告制度；二是藥監(jiān)部門，包括各省份藥監(jiān)部門，會抽查市場流通藥品，不合格就罰款、通報。他認(rèn)為當(dāng)前監(jiān)管已足夠。

讓仿制藥企業(yè)“活下來”，產(chǎn)品才能從“及格”到“做得更好”

趙強(qiáng)認(rèn)為，一個值得討論的問題，是為了讓仿制藥企業(yè)“活下來”，應(yīng)該給它們留下多大的利潤空間，“利潤太薄，（企業(yè)）可能沒有動力再把（仿制藥的）質(zhì)量做得更好，沒有精力去搞研發(fā)了”。

近年來，仿制藥在集采中一度報出超預(yù)期的低價。尤其是2024年12月進(jìn)行的第十批藥品集采中，常用藥阿司匹林腸溶片報出3.4分的低價，不僅讓同行企業(yè)驚呼“做不到”，也讓臨床醫(yī)生和患者擔(dān)心價格如此低廉的仿制藥難以保證合格質(zhì)量。

對此，國家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人在今年1月曾對媒體表示，若一家企業(yè)價格低，可能是個別企業(yè)競爭策略或惡意低價，但包括頭部藥企在內(nèi)的“第一集團(tuán)”都報出類似價格，各方應(yīng)尊重市場競爭的結(jié)果，而非僅憑主觀臆測去“感覺”價高或者價低。

章玥觀察到，在歷年進(jìn)行的藥品集采中，存在低價中標(biāo)現(xiàn)象。“因?yàn)槲覈尼t(yī)藥市場仍然是一個同質(zhì)化水平很高的市場，部分仿制藥本身無力開拓院外市場，一旦集采落選就意味著失去商業(yè)機(jī)會，因此只能報出讓業(yè)內(nèi)外都‘震驚’的價格。這樣的價格雖低，卻不符合一款產(chǎn)品或企業(yè)能夠正常運(yùn)行的商業(yè)規(guī)律。”

為了破除外界對仿制藥質(zhì)量“不達(dá)標(biāo)”的疑慮，章玥認(rèn)為，醫(yī)保局可以從完善集采規(guī)則入手，如在各個品種中去除最高報價和最低報價，“那么報出不合理低價的企業(yè)就會考慮，自己報出低價是不是為他人做了嫁衣，進(jìn)而降低惡意低價競爭的概率，也降低了企業(yè)在低價中標(biāo)后不能持續(xù)保供或不能按質(zhì)按量供應(yīng)的風(fēng)險。另外，應(yīng)當(dāng)允許企業(yè)在參加不同輪次集采時報出的價格有高低變化，而非只能越來越低，這是因?yàn)槠髽I(yè)在不同階段的品種庫存、成本等可能有差異，不能只允許企業(yè)報價走低而不能走高”。

章玥最后說到，集采的功勞毋庸置疑，但集采也應(yīng)該與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀相匹配，用長遠(yuǎn)、系統(tǒng)的眼光去研判集采對產(chǎn)業(yè)的影響。

林學(xué)一認(rèn)為，集采想用最低廉的價格買到合格藥，藥企想在保證質(zhì)量的同時保證合理利潤，患者想擁有物美價廉的多樣化用藥選擇，這些初衷都沒有問題，“但問題在于怎么讓這個‘三角’保持穩(wěn)定合理的平衡”。

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