漸凍癥藥物研發(fā)觀察 | 蔡磊打動了他們，目前有7—8款藥物將啟動臨床研究

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 董興生    

從2019年確診漸凍癥開始，中國“電子發(fā)票第一人”、京東集團前副總裁蔡磊就幾近瘋狂地投入到抗爭漸凍癥的戰(zhàn)場中，也讓這一被列為世界五大絕癥之首的罕見病再度引發(fā)大眾關注。

有神經(jīng)學專家評價，蔡磊讓整個漸凍癥的研發(fā)進度至少加快了10年。蔡磊的主治醫(yī)生、北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)科主任樊東升也告訴記者，由于蔡磊的奔走呼吁，近年來國內(nèi)漸凍癥藥物研發(fā)大大加速，目前有7—8款藥物即將啟動臨床研究，未來3至5年，全球范圍內(nèi)可能會陸續(xù)出現(xiàn)一些獲批新藥，其中肯定會有誕生于中國的藥物。

不過，《每日經(jīng)濟新聞》記者也在采訪中了解到，目前，漸凍癥仍缺乏有效根治手段，聚焦到國內(nèi)漸凍癥領域的資金還有很大提升空間，大部分企業(yè)需要走國際合作開發(fā)的路線，才能獲得資金支持。

被打動的科學家和Biotech公司

從理論上講，在神經(jīng)退行性疾病中，漸凍癥的進展最快、患者的平均生存期最短。一款有效藥物不僅能救治患者，還能對其他疾病產(chǎn)生很好借鑒作用，是研發(fā)藥物的最佳切入點。但實際上，漸凍癥藥物研發(fā)領域融資情況并不樂觀。

2021年，蔡磊曾把能接觸到的投資機構(gòu)高管和企業(yè)家拜訪了一遍，希望能完成“融10個億”“推動20條藥物管線”的目標，最終幾乎無功而返。

直到一位關注神經(jīng)退行性疾病的藥學家找到蔡磊，表示自己的公司已經(jīng)做了六七年的漸凍癥藥物研發(fā)，但由于資金不足，后來不得不擱置，蔡磊才意識到科學家是攻克漸凍癥這個漫長鏈條上更接近源頭的人。

實際上，很多科學家一直感受著基礎科研成果轉(zhuǎn)化難的苦楚。張辰宇是南京大學生命科學學院教授、院長，同時也是艾碼生物創(chuàng)始人。作為國內(nèi)研究miRNA的先行者，他和團隊打造了第三代RNAi藥物體內(nèi)遞送平臺，針對一些神經(jīng)特異性疾病產(chǎn)生了很好的治療效果，但漸凍癥一直沒有投資機構(gòu)問津，甚至有人聽到這是一家國產(chǎn)創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)就婉言拒絕——在外界的刻板印象中，國內(nèi)技術仍不成熟，想啃下漸凍癥這樣的硬骨頭宛如登天。

不過，擁有強大資源整合能力的蔡磊四處游說，讓很多人改變了想法。鼎暉VGC投資高級合伙人柳丹博士曾接觸過蔡磊團隊，因此，當鼎暉VGC領投的艾碼生物準備將創(chuàng)新療法的適應癥從亨廷頓舞蹈癥拓展到漸凍癥時，柳丹作為中間人牽線艾碼生物創(chuàng)始人張辰宇、孟夏與蔡磊認識。之后，艾碼生物在3個月內(nèi)設計了5個靶點的4種藥物提供給蔡磊團隊，為無藥可治的病人提供同情用藥（對生命垂危時無藥可治的病人使用未上市的試驗用藥物），公司管線研究亦有所進展。

蔡磊在《相信》一書中提到的針對FUS單基因漸凍癥的藥物，就是來自清華大學醫(yī)學院教授賈怡昌擔任聯(lián)合創(chuàng)始人的神濟昌華，這家旨在通過基因治療技術聚焦?jié)u凍癥等神經(jīng)退行性疾病的公司創(chuàng)立于2021年，在此前后，蔡磊與賈怡昌一直保持著溝通和交流，還擔任了公司的科學顧問。

神濟昌華聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO（首席科學官）郭煒具有20多年神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎研究和藥物研發(fā)相關經(jīng)驗。他告訴記者，公司的創(chuàng)業(yè)起點就是從漸凍癥開始的，首研管線SG001是基于賈怡昌對漸凍癥發(fā)病機制10多年的基礎研究。目前，公司在研管線共有6條，和漸凍癥相關的就有5條。

神濟昌華在研管線 圖片來源：神濟昌華官網(wǎng)

目前，神濟昌華針對漸凍癥（ALS）的SNUG01（SG001管線產(chǎn)品）的IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）患者招募正在北京大學第三醫(yī)院進行。郭煒介紹，團隊此前已經(jīng)針對該藥物已開展兩項IIT，第一項IIT包括1例患者，屬于同情給藥（指藥物批準前使用），目前該患者給藥已經(jīng)超過9個月；第二項IIT包括三例患者，目前一名患者的給藥時間也已滿4個月，另外兩例患者的給藥時間分別為3個月和1個月。從目前的數(shù)據(jù)看，藥物的安全性已經(jīng)得到驗證，首例接受給藥的患者病情得到了有效控制，基本可以排除安慰劑效應。

研發(fā)管線，動起來了

根據(jù)蔡磊提供的數(shù)據(jù)，2020年下半年至2023年上半年，中國啟動ALS臨床管線數(shù)量超過27個，ALS臨床提速了約20倍。一位資深的神經(jīng)系統(tǒng)科學家說，蔡磊把漸凍癥藥物研發(fā)的時間向前推動了至少10年。

但研究仍任重道遠。1月24日，在中國經(jīng)濟新聞人物頒獎盛典上，聯(lián)合國前秘書長潘基文連線蔡磊表示祝賀，并呼吁國際社會、各國政府、民間機構(gòu)向戰(zhàn)勝罕見病投入更多的力量和資源。

蔡磊獲評中國經(jīng)濟新聞人物 圖片來源：新浪財經(jīng)

柳丹表示,在創(chuàng)新醫(yī)療技術和臨床試驗設計方面,國內(nèi)外的確還存在差距,但這種差距正在日漸縮小,而且國內(nèi)的臨床試驗要求更加靈活，IIT的人體試驗推進速度更快，可以將技術驗證周期從國外的3—5年縮短至1年。不過，近年來全球的漸凍癥創(chuàng)新藥物/療法研究進展寥寥，其中不乏很多頭部企業(yè)項目折戟。

比如，2020年11月17日，在歷經(jīng)19年的研發(fā)后，BrainStorm公司宣布干細胞藥物的Ⅲ期臨床試驗結(jié)束，實驗數(shù)據(jù)顯示藥物對漸凍癥沒有明顯療效。

2021年10月，勃健宣布針對SOD1靶點的在研漸凍癥藥物Tofersen III期臨床試驗未達到主要終點，從28周內(nèi)對患者的病情改善及延緩效果看，Tofersen與安慰劑無顯著差異。不過，由于生物標志物研究顯示Tofersen顯著降低了患者體內(nèi)SOD1蛋白水平和與神經(jīng)軸突損傷相關的神經(jīng)絲輕鏈(NfL)的水平，該藥于2023年4月26日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準治療遺傳性漸凍癥。

無獨有偶，另一款漸凍癥藥物Albrioza曾因Ⅱ期臨床試驗的規(guī)模小、數(shù)據(jù)缺失等問題遭受專家質(zhì)疑，在第一次FDA審查中被刷掉，最終因為得到美國患者群體的力挺才以7∶2的投票附條件獲批。換言之，漸凍癥的公眾知曉度和患者的呼聲高低對藥物研發(fā)同樣有所影響，而這正是蔡磊過去幾年做到的事情。

“我覺得他（蔡磊）做的事情對產(chǎn)業(yè)的貢獻很大。”柳丹告訴記者，除了鼓舞了漸凍癥患者群體，蔡磊靠自己的社會影響力和經(jīng)濟實力，激發(fā)了產(chǎn)業(yè)對漸凍癥藥物甚至是罕見藥物開發(fā)的關注和興趣，補齊了漸凍癥藥物研發(fā)“經(jīng)濟賬”中缺失的一環(huán)；另外，隨著公眾對漸凍癥認知度的提高，包括帕金森、阿爾茨海默病等疾病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的“早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療”，也受到了更大的關注。

“患者還是要相信科技的力量。我們所處的時代，技術爆發(fā)速度遠超過去，而這也正是漸凍癥等罕見病藥物研發(fā)中最關鍵的要素。”柳丹說。

郭煒認為，資本和政策的支持同樣重要。他告訴記者，目前全球漸凍癥研發(fā)有四大方向，分別是去除病原蛋白、降低神經(jīng)炎癥、神經(jīng)保護修復以及神經(jīng)再生。從長遠看，神經(jīng)再生有希望逆轉(zhuǎn)漸凍癥病情，但實現(xiàn)難度最大，好比“起死回生”。由于神經(jīng)退行性疾病是漸進式進展的，病原蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)損傷在整個疾病發(fā)展過程中可能同時存在，藥物研發(fā)和治療也需要多管齊下，才能達到比較好的治療效果。

受益于近年來AD（阿爾茨海默?。┛贵w藥物的成功獲批，跨國藥企對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)信心正在提升，國內(nèi)投資機構(gòu)對神經(jīng)疾病藥物的投資也開始興起。

圖片來源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝（資料圖）

“2019年到2021年，（投資）還沒有真正起來，那時候蔡磊見投資機構(gòu)時會碰壁，基本沒有機構(gòu)理會，但2021年以后就要好很多，即便是漸凍癥藥物研發(fā)也比之前好很多。”郭煒告訴記者，雖然罕見病藥物在國內(nèi)的商業(yè)化面臨挑戰(zhàn)，但在國際上其實是“香餑餑”，很多都已經(jīng)成為“重磅炸彈”（通常指年銷售金額破10億美元的藥物），比如諾華、羅氏、渤健旗下的3款SMA（脊髓性肌萎縮）療法，2022年的銷售額分別為13.7億美元、12.13億美元、17.94億美元。

相比之下，聚焦到國內(nèi)漸凍癥領域的資金還有很大提升空間。“目前的情況比較艱難，因為整個生物醫(yī)藥的投資降低了，像細胞基因治療這種前沿領域目前屬于外資禁入的狀態(tài)。所以國外投資機構(gòu)的資金也很難為細胞基因治療工程類的公司輸血，大部分企業(yè)后期開展美歐等臨床試驗需要走跟MNC（跨國藥企）合作開發(fā)的路線，才能獲得足夠資金支持。”郭煒說。

等待被救治的大多數(shù)

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國每年新增漸凍癥病例約2.3萬人。按照病程2—5年估算，目前全國的漸凍癥患者應該有6—10萬人，在全球患者中占比約10%—20%。

這些患者的求醫(yī)路困難重重。北京協(xié)和醫(yī)院公布的研究數(shù)據(jù)顯示，ALS患者中有三分之一之前被誤診為假性球麻痹或頸椎病，20%的患者做了不必要的頸椎手術。漸凍癥患者從癥狀出現(xiàn)到確診的時間一般需要9—15個月。

樊東升提供的數(shù)據(jù)顯示，在漸凍癥藥物利魯唑納入醫(yī)保之前，其定價為4000元/盒（每盒可服用28天），年治療費用近5萬元，當時國內(nèi)使用利魯唑的漸凍癥患者不足1/3，由于經(jīng)濟原因，其中只有1/3的患者服用超過半年，多數(shù)患者服藥時間為1—3個月。

因此，便宜有效的ALS國產(chǎn)新藥成為大多數(shù)患者眼中的希望。郭煒表示，相比溶酶體貯積癥等“超罕見病”，漸凍癥2/10萬—4/10萬的發(fā)病率相對較高，國內(nèi)患者數(shù)量并不少，再加上目前獲批藥物療效都非常微弱，患者參與新藥臨床試驗的積極性和依從度都很高，所以臨床試驗的患者招募一般會比較順利。但對于發(fā)起IIT的研究者來說，做“前無古人”的臨床試驗設計，有不小的挑戰(zhàn)。

以SNUG01為例，其首例患者給藥是國內(nèi)首個漸凍癥患者基因治療的案例，可供參考的安全性數(shù)據(jù)非常少，需要嚴格的入組排查條件，導致最終滿足條件的患者數(shù)量非常有限，招募速度也相對緩慢。

但令人欣慰的是，由于入組患者數(shù)量要求低、政策支持臨床急需藥物研發(fā)，罕見病藥物的研發(fā)支出遠低于其他創(chuàng)新藥物。郭煒告訴記者，公司正在同步部署SNUG01的IND（新藥臨床試驗）申報工作，保守估計臨床前投入資金在5000萬元到8000萬元之間；在招募50—100例患者、滾動提交附條件上市、成本控制較好的理想條件下，臨床試驗階段投入資金需要1億元左右，即總體研發(fā)成本在1.5億元左右。預計從臨床試驗到附條件獲批的過程，短則3年，長則4—5年。

更值得期待的是，國內(nèi)對罕見病藥物研發(fā)的支持逐年加強。2018年，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，共涉及121種疾病。其中就包括漸凍癥；2019年2月，國家衛(wèi)健委印發(fā)了《關于建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》，遴選了罕見病診療能力較強、診療病例較多的300多家醫(yī)院組建了全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)；去年9月，第二批罕見病目錄公布，中國共有207種罕見病被納入目錄，這些罕見病的大眾認知、診療能力和藥物研發(fā)及可及性或?qū)⒚黠@提高。

封面圖片來源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝