掘金創(chuàng)新藥｜國(guó)產(chǎn)PD-1出海已是大勢(shì)所趨 恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗國(guó)際III期臨床數(shù)據(jù)出爐 首款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥“花落誰(shuí)家”？

每經(jīng)記者 許立波    上海報(bào)道    每經(jīng)編輯 董興生    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)，剖析產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力與市場(chǎng)前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年5月5日至5月15日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）共收到17家上市公司提交的39個(gè)化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請(qǐng)。

新藥申請(qǐng)

2022年5月5日至5月15日期間，上市公司方面，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）申報(bào)11個(gè)臨床申請(qǐng)，康弘藥業(yè)（002773.SZ）申報(bào)6個(gè)臨床申請(qǐng)，長(zhǎng)春高新（000661.SZ）申報(bào)4個(gè)臨床申請(qǐng)，百濟(jì)神州-U（688235.SH）、海正藥業(yè)（600267.SH）各申報(bào)2個(gè)臨床申請(qǐng)，甘李藥業(yè)（603087.SH）、景峰醫(yī)藥（000908.SZ）、浙江醫(yī)藥（600216.SH）、科倫藥業(yè)（002422.SZ）、樂(lè)普生物-B（02157.HK）、諾泰生物（688076.SH）、君實(shí)生物（01877.HK）、康諾亞-B（02162.HK）、成大生物（688739.SH）、石藥集團(tuán)（01093.HK）各申報(bào)1個(gè)臨床申請(qǐng)；翰森制藥（03692.HK）申報(bào)3個(gè)生產(chǎn)申請(qǐng)，天壇生物（600161.SH）申報(bào)1個(gè)生產(chǎn)申請(qǐng)。

新藥熱評(píng)

1、恒瑞醫(yī)藥PD-1國(guó)際III期臨床數(shù)據(jù)出爐，出海已進(jìn)入倒計(jì)時(shí)

5月12日，恒瑞醫(yī)藥在公告中披露了其自主研發(fā)的PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最新結(jié)果。經(jīng)由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）判定，該臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)結(jié)果達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。

該臨床試驗(yàn)共入組543名受試者，按照1:1隨機(jī)入組，分別接受卡瑞利珠單抗（200mg，每2周注射1次）聯(lián)合阿帕替尼（250mg，每日口服1次）或索拉非尼（400mg，每日口服2次）治療。

值得注意的是，卡瑞利珠單抗的這項(xiàng)III期臨床研究由南京金陵醫(yī)院腫瘤中心的秦叔逵擔(dān)任全球主要研究者，全球13個(gè)國(guó)家和地區(qū)的95家中心共同參與，也是恒瑞醫(yī)藥開展的首個(gè)國(guó)際多中心III期臨床研究。

研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比索拉非尼，作為一線治療方案，可以顯著延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。

目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的上市許可申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，恒瑞醫(yī)藥稱，計(jì)劃近期向FDA遞交新藥上市的溝通交流申請(qǐng)。

圖片來(lái)源：恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)

行業(yè)洞察：

恒瑞醫(yī)藥公告顯示，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批8個(gè)適應(yīng)癥，與百濟(jì)神州的替雷利珠單抗并列為國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的PD-1單抗。

而除了這兩家之外，目前國(guó)內(nèi)另有5款抗PD-1單克隆抗體獲批上市，分別為君實(shí)生物的特瑞普利單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、正大天晴和康方生物的派安普利單抗、譽(yù)衡生物的賽帕利單抗和復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗。

國(guó)外則有4款PD-1單克隆抗體獲批上市，分別為默沙東的帕博利珠單抗、百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗、再生元制藥的cemiplimab和葛蘭素史克的dostarlimab，帕博利珠單抗和納武利尤單抗均已在國(guó)內(nèi)獲批上市。

目前，業(yè)內(nèi)一致的觀點(diǎn)是，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)趨向白熱化的背景下，各家PD-1出海是大勢(shì)所趨。信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物均已向FDA遞交了新藥上市申請(qǐng)，從出海的進(jìn)度上看，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗相比其競(jìng)爭(zhēng)者已稍顯落后。

不過(guò)，總體上來(lái)說(shuō)，國(guó)產(chǎn)PD-1的出海之路走得并不順暢。今年2月，信達(dá)生物的信迪利單抗因未能實(shí)現(xiàn)“差異化”，被FDA要求補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，以證明其產(chǎn)品在美國(guó)人群的適用性；5月4日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)生物計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并預(yù)計(jì)于2022年仲夏之前，重新提交特瑞普利單抗的生物制品許可申請(qǐng)。

公司點(diǎn)評(píng)：

從恒瑞醫(yī)藥的年報(bào)來(lái)看，公司降本增效、持續(xù)進(jìn)行研發(fā)投入、出海加速的意圖明顯。數(shù)據(jù)顯示，公司2021年累計(jì)研發(fā)投入62.03億元。其中，海外研發(fā)投入共計(jì)12.36億元，占總體研發(fā)投入的比重達(dá)到19.93%。

國(guó)金證券研報(bào)統(tǒng)計(jì)，恒瑞醫(yī)藥已在中國(guó)及美國(guó)、歐洲、澳大利亞、日本建有研發(fā)中心，研發(fā)團(tuán)隊(duì)達(dá)到5400多人，其中海外研發(fā)團(tuán)隊(duì)170余人。目前，公司共計(jì)開展近20項(xiàng)國(guó)際臨床試驗(yàn)，其中國(guó)際多中心III期項(xiàng)目7項(xiàng)，并有10余項(xiàng)研究處于準(zhǔn)備階段。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，盡管目前國(guó)產(chǎn)PD-1的FDA申請(qǐng)接連受挫，但對(duì)于出海進(jìn)展稍顯落后的恒瑞醫(yī)藥來(lái)說(shuō)未必是壞事，卡瑞利珠單抗如果能貫徹“差異化創(chuàng)新”的原則，或許能夠在出海之路上實(shí)現(xiàn)彎道超車。同時(shí)，隨著國(guó)際化進(jìn)程的推進(jìn)，海外市場(chǎng)銷售收入有望成為恒瑞醫(yī)藥新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。

2、君實(shí)生物VV116首個(gè)針對(duì)奧密克戎臨床研究結(jié)果發(fā)布 公司在上海疫情之下影響幾何？

5月18日，“華山感染”官方微信號(hào)發(fā)布了君實(shí)生物抗新冠病毒小分子口服藥物VV116在中國(guó)奧密克戎感染受試者中的首個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)。

研究數(shù)據(jù)顯示，在首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性5日內(nèi)使用VV116的奧密克戎感染患者，其核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為8.56天，小于對(duì)照組的11.13天。有癥狀的患者中，在本研究的用藥時(shí)間范圍內(nèi)（首次核酸陽(yáng)性2~10天）給予VV116，均可以縮短患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。在藥物安全性上，使用了VV116的患者中，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

但文章也指出，作為一項(xiàng)開放性、前瞻性隊(duì)列研究，本研究所納入的樣本量有限，所有受試者均未發(fā)展為重癥或危重癥。因此，本研究未能收集到足夠多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析VV116是否對(duì)于奧密克戎感染重癥化具有預(yù)防作用，僅初步評(píng)價(jià)了輕癥患者中核酸轉(zhuǎn)陰這單一指標(biāo)。

5月上旬，在烏茲別克斯坦召開的新聞發(fā)布會(huì)上，VV116的價(jià)格得到首次披露，其在烏茲別克斯坦的定價(jià)為每療程185美元，折合人民幣約1234元。

行業(yè)洞察：

目前，獲批的國(guó)產(chǎn)新冠治療藥物僅有騰盛博藥-B（02137.HK）的中和抗體療法。在研發(fā)進(jìn)度上，截至目前，進(jìn)入到III期臨床研究階段的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥僅有3款，分別是真實(shí)生物的阿茲夫定、君實(shí)生物的VV116和開拓藥業(yè)的普克魯胺；此外，歌禮藥業(yè)、先聲制藥、云頂新耀等藥企也有布局，但均處于獲批臨床或臨床前階段。

圖片來(lái)源：研報(bào)截圖

當(dāng)前，全球范圍內(nèi)，美國(guó)、歐洲市場(chǎng)上已有多款新冠治療藥物獲批，包括小分子口服藥、中和抗體等不同類型治療藥物，其中輝瑞Paxlovid、默沙東Molnupiravir 等已經(jīng)取得較為明確的療效并在全球范圍內(nèi)廣泛使用。

國(guó)泰君安發(fā)布的研報(bào)認(rèn)為，“小分子化藥+中和抗體”構(gòu)建新冠治療體系，海外中和抗體使用量大，小分子口服藥或?qū)⒊蔀橹委熭p中癥患者的主力。

近期，新冠特效藥領(lǐng)域不斷傳出的研發(fā)進(jìn)展及合作動(dòng)態(tài)在資本市場(chǎng)極為“吸睛”，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥已向正式獲批發(fā)起沖刺，市場(chǎng)上的投資者也都紛紛開始下注，從藥物研發(fā)企業(yè)到上游原料供應(yīng)商都成為炒作的對(duì)象。

4月下旬，新華制藥（000756.SZ）公告稱，與真實(shí)生物簽署《戰(zhàn)略合作協(xié)議》。真實(shí)生物同意新華制藥為其擁有的阿茲夫定等產(chǎn)品在中國(guó)及經(jīng)雙方同意的其他國(guó)家的產(chǎn)品生產(chǎn)商和經(jīng)銷商。隨后，新華制藥股價(jià)連續(xù)11個(gè)交易日漲停。5月8日，華潤(rùn)雙鶴也宣布，與真實(shí)生物簽署《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《阿茲夫定片委托加工生產(chǎn)框架協(xié)議》。華潤(rùn)雙鶴將充分利用設(shè)備優(yōu)勢(shì)和生產(chǎn)條件為新華制藥提供良好的產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境，推動(dòng)真實(shí)生物技術(shù)成果轉(zhuǎn)化落地。

圖片來(lái)源：公告截圖

5月19日晚間，海正藥業(yè)（600267.SH）發(fā)布公告稱，公司與上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司簽訂了《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《委托生產(chǎn)框架協(xié)議》，雙方擬在小分子創(chuàng)新藥VV116的產(chǎn)品加工、生產(chǎn)、國(guó)際注冊(cè)、市場(chǎng)開發(fā)等領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，協(xié)議有效期為5年。

公司點(diǎn)評(píng)：

就在市場(chǎng)紛紛議論真實(shí)生物的阿茲夫定或?qū)⒊蔀槭卓瞰@批的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥時(shí)，君實(shí)生物的VV116拋出了多項(xiàng)研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)展，第一款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥最終會(huì)“花落誰(shuí)家”又平添了許多變數(shù)。

對(duì)于君實(shí)生物的投資者來(lái)說(shuō)，一個(gè)普遍的擔(dān)憂是 VV116的研發(fā)進(jìn)展以及公司特瑞普利單抗的生產(chǎn)是否會(huì)遭到上海疫情的干擾。對(duì)此，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者從君實(shí)生物方面了解到，公司的臨港生產(chǎn)基地在防疫封控政策開始前安排了一部分員工駐場(chǎng)進(jìn)行閉環(huán)管理，并對(duì)生產(chǎn)節(jié)奏進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，維持設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)、維護(hù)不間斷。與此同時(shí)，君實(shí)生物也積極協(xié)調(diào)公司在上海以外的研發(fā)和生產(chǎn)資源，確保在研項(xiàng)目正常推進(jìn)，保障商業(yè)化與臨床藥品的持續(xù)供應(yīng)。