“跨界”研發(fā)硫酸羥氯喹？廣生堂：臨床試驗顯示對新冠肺炎有療效

每經(jīng)記者 趙李南    每經(jīng)編輯 梁梟    

4月21日晚間，廣生堂（300436，SZ）回復(fù)深交所關(guān)注函，表示其硫酸羥氯喹研發(fā)項目尚處于藥學(xué)研究初期階段，預(yù)計短期內(nèi)對公司生產(chǎn)經(jīng)營和財務(wù)業(yè)績影響較小，對公司未來經(jīng)營業(yè)績的影響需視產(chǎn)品研發(fā)、市場推廣銷售的實施情況而定。

值得注意的是，廣生堂的主要業(yè)務(wù)是抗乙肝病毒領(lǐng)域，為何會研發(fā)一個治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的藥品呢？

此前，美國總統(tǒng)特朗普曾公開推薦羥氯喹用于治療新冠肺炎，并引發(fā)了不小的輿論爭論。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，4月14日，鐘南山在接受媒體采訪時表示，根據(jù)研究，氯喹對新冠肺炎是有效的，使用氯喹組的病毒轉(zhuǎn)陰的平均時間是4天，對照組是8～9天。

此外，不只中國的武漢、上海，法國多地的臨床試驗也顯示，氯喹在治療新冠肺炎上有效，但也有氯喹有嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)報道。

廣生堂稱，羥氯喹是在氯喹的化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造，增加了一個羥基，使其在人體胃腸道吸收更快，體內(nèi)分布更廣。目前，硫酸羥氯喹在國內(nèi)外的臨床試驗中已經(jīng)初步顯示出對新冠肺炎具有一定的療效，但治療方案效果和劑量大小的安全性尚未得到充分驗證，有待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)驗證。

氯喹是什么“神藥”？

硫酸羥氯喹于1955年在美國上市，是一個使用歷史很久的藥品，最初用來治療瘧疾，而后治療范圍逐步擴(kuò)大。

根據(jù)Sanofi-Aventis SA（賽諾菲）的硫酸羥氯喹片藥品說明書，硫酸羥氯喹主要治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，盤狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及由陽光引發(fā)或加劇的皮膚病變。

圖片來源：藥智網(wǎng)截圖

4月14日，鐘南山院士在接受媒體采訪時明確表示，氯喹對治療新冠肺炎是有效的，“我們對氯喹做了一些研究，發(fā)現(xiàn)氯喹的確對新冠肺炎是有效的，平均病毒轉(zhuǎn)陰的時間是4天，對照組是8～9天，這個是非常肯定的癥狀改善。”

廣生堂也在回復(fù)公告中列舉了多個關(guān)于氯喹試驗的情況，具體包括：

2月18日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院對外公布正在進(jìn)行的一項小規(guī)模、單中心的臨床試驗的初步結(jié)果（注冊號：ChiCTR2000029559），研究納入的20例COVID-19患者在使用羥氯喹后，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)、重癥化率下降、病程縮短，提示羥氯喹的良好的短期療效。

上海市開展羥氯喹治療輕中度新冠病毒肺炎的全國多中心臨床研究，截至3月15日該項臨床研究已入組184例患者，參與醫(yī)院達(dá)到21家，初步結(jié)果顯示羥氯喹治療有效且更安全。

3月17日，法國IHU-Méditerranée Infection在International Journal of Antimicrobial Agents上發(fā)表了一篇關(guān)于羥氯喹（加阿奇霉素）治療COVID-19臨床試驗的文章，研究初步結(jié)果顯示，經(jīng)過6天治療后，羥氯喹治療組的病毒核酸轉(zhuǎn)陰率（57.1%）相比對照組（12.5%）明顯增加，而且在治療第3天就能觀察到顯著差異。需要注意的是，在巴西和法國研究中的一部分COVID-19患者在試驗中使用羥氯喹后死亡，或經(jīng)歷了嚴(yán)重的心臟副作用。

廣生堂的公告顯示，疫情期間，羥氯喹被部分國家或地區(qū)推薦用于治療新冠肺炎。

今年2月，氯喹首次被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》的藥物治療，而羥氯喹被《上海市2019冠狀病毒病綜合救治專家共識》列為救治方案治療性藥物首位，提出可試用硫酸羥氯喹抗病毒治療新冠肺炎。

今年3月，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了一項關(guān)于羥氯喹（hydroxychloroquine）和氯喹（chloroquine）的緊急使用授權(quán)令（EUA），以治療新冠病毒患者。

今年4月，俄羅斯簽署政府令，允許使用未在俄注冊的中國產(chǎn)羥氯喹治療新冠肺炎。

廣生堂表示：“羥氯喹具有廣譜的抗病毒作用，其最有效的抗病毒機(jī)制之一是提高內(nèi)體的PH值，對于依賴內(nèi)體途徑侵入細(xì)胞的病毒感染均具有顯著的抑制作用，包括埃博拉病毒、馬爾堡病毒、寨卡病毒等。其次，羥氯喹被證實具有一定程度的特異性抗病毒作用，主要是通過抑制蛋白的翻譯后修飾，尤其是糖基化來發(fā)揮作用。”

值得注意的是，在賽諾菲的藥品說明書中列舉了硫酸羥氯喹片9項不良反應(yīng)，包括視覺影響、皮膚影響、胃腸道影響、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響、神經(jīng)肌肉影響、心血管系統(tǒng)影響、血液學(xué)影響、肝臟影響和過敏反應(yīng)。

圖片來源：藥智網(wǎng)截圖

其中視覺影響排在首位。賽諾菲的藥品說明書寫到：“視網(wǎng)膜變化可發(fā)生視網(wǎng)膜色素沉著變化和視野缺損，但罕見。早期停用本品后這些病變是可逆的。如果進(jìn)一步發(fā)展，即使停用本品后仍有加重的危險。”

“在開始使用本品治療前，所有患者均應(yīng)進(jìn)行眼科學(xué)檢查。檢查包括視力靈敏度、眼科鏡檢、中心視野和色覺等。此后，應(yīng)每年至少檢查一次。視網(wǎng)膜病變與藥物劑量有很大相關(guān)性，在每日最大劑量不超過6.5 mg/kg體重情況下，發(fā)生視網(wǎng)膜損害的風(fēng)險低。但超過推薦的每日劑量將會大大增加視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險。”賽諾菲的藥品說明書顯示。

硫酸羥氯喹市場規(guī)模達(dá)10億

4月14日，廣生堂發(fā)布《關(guān)于簽訂硫酸羥氯喹技術(shù)開發(fā)合同的公告》稱，董事會同意與北京陽光諾和藥物研究股份有限公司（以下簡稱北京陽光諾和）合作開發(fā)可能的抗冠狀病毒藥物硫酸羥氯喹片，共同致力于開發(fā)儲備可能的治療及預(yù)防抗擊新冠病毒藥物。

隨后，交易所對廣生堂下發(fā)了《關(guān)注函》，要求廣生堂說明：“硫酸羥氯喹與你公司主營業(yè)務(wù)的關(guān)聯(lián)性，同類藥品的市場狀況（包括但不限于同類藥品在國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀、生產(chǎn)及使用情況），研發(fā)硫酸羥氯喹的必要性，以及對公司經(jīng)營業(yè)績的影響，并提示相關(guān)風(fēng)險”、“是否存在誤導(dǎo)投資者的情形，并結(jié)合本次合作對公司的實際影響，核實說明本次合作協(xié)議是否達(dá)到法定披露標(biāo)準(zhǔn)，主動進(jìn)行披露的目的，是否存在主動迎合市場熱點、炒作公司股價的情形。”

“廣生堂的發(fā)展目標(biāo)是未來成為中國領(lǐng)先的抗病毒藥物研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)，由抗乙肝病毒向廣譜抗病毒、抗感染產(chǎn)品線延展，是公司產(chǎn)品開發(fā)策略的重要選項”，廣生堂回復(fù)稱：“通過指定媒體發(fā)布相關(guān)公告，能夠有效保障所有投資者可以平等地獲取該信息的權(quán)益，不存在主動迎合市場熱點、炒作公司股價的情形。”

“合同簽訂后，硫酸羥氯喹研發(fā)項目需開展藥學(xué)研究工作（包括處方及工藝研究、穩(wěn)定性考察、生物等效性臨床試驗和工藝驗證等），并進(jìn)行注冊申報，研發(fā)項目開發(fā)和注冊審批周期較長，且其研究結(jié)果及后續(xù)能否獲批存在一定不確定性，合同履行期限較長，存在一定不確定性，敬請廣大投資者注意投資風(fēng)險。”廣生堂表示。

廣生堂公告顯示，硫酸氫氯喹已在加拿大、法國、德國、澳大利亞、中國、日本等70多個國家獲得批準(zhǔn)。在美國和歐洲有多家仿制藥上市，但在國內(nèi)僅有兩家制劑批產(chǎn)企業(yè)，分別是原研公司Sanofi-aventis Ireland Ltd和上海上藥中西制藥有限公司，另有6家原料藥獲批企業(yè)。

圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)截圖

上海醫(yī)藥（601607，SH）在其2019年年報中稱：“紛樂（硫酸羥氯喹片）作為公司的拳頭產(chǎn)品，報告期內(nèi)銷售收入繼續(xù)保持穩(wěn)定提升。”

上海醫(yī)藥2019年報顯示，2019年度上海上藥中西制藥有限公司的硫酸羥氯喹片銷售3786萬盒，同比增長18.74%，實現(xiàn)營業(yè)收入7.68億元，同比增長23.71%。

圖片來源：全景·路演天下截圖

值得注意的是，上海醫(yī)藥在回答投資者提問時表示：“氯喹與羥氯喹還有不同，不要混為一談，當(dāng)然我們也十分期望羥氯喹在臨床上也有抵御新冠病毒良好的療效。目前我們還在等待科技部和衛(wèi)健委等權(quán)威機(jī)構(gòu)針對新冠病毒的最新最確切的療法。公司的羥氯喹目前國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)較少，原研為賽諾菲，感謝您的支持。”

據(jù)廣生堂估算，硫酸羥氯喹片在國內(nèi)的總體銷售額約10億元，僅由上海醫(yī)藥和賽諾菲兩家獲批企業(yè)生產(chǎn)提供。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，硫酸羥氯喹片并非天價藥品，上海醫(yī)藥披露的中標(biāo)價格為23.44元～31.82元（0.1g*14片）。

中標(biāo)價與零售價格基本一致，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者通過京東藥房配送購買的上海醫(yī)藥硫酸氫氯喹片（0.1g*14片）零售價為29.8元/盒。

圖片來源：上海醫(yī)藥2019年年報截圖

雖然零售價格不高，但據(jù)上海醫(yī)藥年報披露，按照該藥7.68億元營業(yè)收入和5.37億元的營業(yè)毛利計算，硫酸羥氯喹片的毛利率約70%。

此外，根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，今年以來除了上海上藥中西制藥有限公司（上海醫(yī)藥的子公司）和賽諾菲進(jìn)行補(bǔ)充申請之外，西安海欣制藥有限公司也申請了仿制，目前的狀態(tài)是“在審評審批中（在藥審中心）”。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)