世界首例！北大教授找到治療艾滋病和白血病新方法

每經(jīng)編輯 徐豪    

基因編輯技術(shù)能做什么？答案有很多。

北大教授鄧宏魁嘗試把基因編輯變成可以治療艾滋病的可能途徑。

圖片來源：攝圖網(wǎng)（圖文無關(guān)）

近日，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎研究組及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組合作，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究論文，標(biāo)志著世界首例通過基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病患者的案例由我國科學(xué)家完成了！

圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》截圖

丨對免疫系統(tǒng)“精確制導(dǎo)”的HIV

自二十世紀(jì)八十年代以來，艾滋病造成了重大的公共衛(wèi)生問題和社會問題。這是一種讓人談之色變的病毒型傳染病，艾滋病毒通過破壞T細(xì)胞，能削弱機(jī)體抗感染和癌癥的防御功能，患者多死于嚴(yán)重感染和癌癥。

艾滋病之所以成為人類健康的“殺手”，是因?yàn)镠IV病毒會識別并摧毀人體T細(xì)胞。而病毒是怎么“認(rèn)出”T細(xì)胞的呢？不是因?yàn)樗?ldquo;看得到”，而是由于T細(xì)胞表面“特異性受體”的存在。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

1996年，艾滋病研究領(lǐng)域取得了里程碑式進(jìn)展：HIV病毒入侵T細(xì)胞的主要共受體CCR5被發(fā)現(xiàn)（鄧宏魁教授是主要發(fā)現(xiàn)者之一）。艾滋病病毒表面的某種蛋白會與CD4陽性T細(xì)胞表面的受體結(jié)合，在CCR5的幫助下，實(shí)現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的破壞。

那么，如果少了CCR5的幫助，是不是就能阻止HIV的肆虐呢？事實(shí)正是如此。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，CCR5-Δ32純合突變的CD4陽性T細(xì)胞具有抵御HIV感染的能力。這一基因突變后，免疫細(xì)胞表面的CCR5受體就會發(fā)生變化，艾滋病病毒表面的某種蛋白與CD4陽性T細(xì)胞表面的受體結(jié)合就無法照常進(jìn)行了。

因此，通過基因編輯敲除成體造血干細(xì)胞上CCR5基因，再將編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)有可能成為“功能性治愈”艾滋病的新策略。

丨基因編輯：治療新策略

適合“干細(xì)胞移植療法”的細(xì)胞要從哪里來呢？即使CCR5-Δ32突變率較高的高加索人種中，其純合概率也僅有1%，十分稀有。因此研究人員想到，能不能人工“創(chuàng)造”出這樣的“突變”，然后移植給患者呢？

當(dāng)然可以！這也正是鄧宏魁教授課題組采取的方案。在成體造血干細(xì)胞上敲除CCR5基因，結(jié)合已經(jīng)在臨床上成熟應(yīng)用的造血干細(xì)胞移植技術(shù)將編輯后的細(xì)胞移植給患者。造血干細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖、分化，最終可以形成能夠抵御HIV病毒感染的免疫細(xì)胞。更重要的是，該策略編輯成體細(xì)胞，不會遺傳給后代，不存在倫理問題，是理想的治療策略。

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2017年，鄧宏魁課題組建立了利用CRISPR/Cas9進(jìn)行人造血干細(xì)胞基因編輯的技術(shù)體系。利用這種比傳統(tǒng)的基因編輯組技術(shù)更易用、成本更低的技術(shù)，他們完成了人成體造血干細(xì)胞上CCR5基因的敲除。

2017年，鄧宏魁課題組優(yōu)化此技術(shù)體系，致力于該技術(shù)的臨床應(yīng)用。

除了艾滋病和白血病，其他血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，如β地中海貧血等，均有希望利用以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)看到臨床治療的曙光！

關(guān)于該項(xiàng)研究的未來，鄧宏魁教授表示，要通過各種方法優(yōu)化基因編輯造血干細(xì)胞移植方案，以降低脫靶率，實(shí)現(xiàn)100%的敲除效率。

丨基因編輯技術(shù)的內(nèi)核究竟是什么？

近年來，以CRISPR技術(shù)為代表的基因編輯技術(shù)，占據(jù)著“熱搜”位置。

據(jù)科技日報(bào)報(bào)道，基因編輯技術(shù)，通俗來講，就是通過基因編輯工具來精準(zhǔn)地改變基因組序列。眾所周知，DNA是雙鏈結(jié)構(gòu)，基因編輯工具就像一把剪刀，可以準(zhǔn)確的在鏈上的某一個位點(diǎn)去插入、刪除、修改目標(biāo)基因，是一種具有非常廣闊應(yīng)用前景的顛覆性技術(shù)，但其在應(yīng)用發(fā)展過程中所產(chǎn)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)也引發(fā)了不少爭議和討論。

CRISPR：基因編輯的“剪刀”

據(jù)新華社此前報(bào)道，能夠改寫遺傳密碼（基因編輯）是近年來最引人注目的科學(xué)進(jìn)步之一。最常見的方法名為CRISPR/Cas9，它被比作“分子剪刀”，能夠找到特定的DNA序列并將其剪成兩截。這種操作使科學(xué)家能夠“關(guān)閉”特定的基因，甚至能夠通過向細(xì)胞提供新的DNA片段來修補(bǔ)切口，從而修正有害的變異。

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CRISPR是原核生物（比如細(xì)菌）基因組內(nèi)的一段重復(fù)序列，該類基因組中含有曾經(jīng)攻擊過該細(xì)菌的病毒的基因片段。它是怎么成為“剪刀”的呢？這還要從它的作用說起。

病毒在攻擊目標(biāo)細(xì)胞時，會把自身DNA整合到宿主細(xì)胞中。面對此等“不速之客”，細(xì)菌會利用各種方法“清理門戶”，CRISPR/Cas9系統(tǒng)就是其中的一種。這是一種存在于細(xì)菌當(dāng)中的后天免疫機(jī)制，它能識認(rèn)出外來DNA并加以記錄。以后，如果有相同的病毒再次“來犯”，這種機(jī)制就能立刻將其識別，并摧毀其DNA，防止自身淪為“病毒工廠”。

然而，CRISPR/Cas9并不完美。它常常給細(xì)胞帶來雜亂無章的編輯結(jié)果，包括被稱為“插入”的多余的DNA片段，或是被稱為“缺失”的丟失的遺傳密碼片段。當(dāng)科學(xué)家對培養(yǎng)皿中的細(xì)胞進(jìn)行操作時，問題還不那么嚴(yán)重，因?yàn)槭艿接绊懙募?xì)胞可以被扔掉。但是，當(dāng)基因組編輯被用于改寫人的肺、心臟和其他組織中存在缺陷的基因時，就需要高得多的精確度。

丨基因編輯市場將達(dá)81億美元

據(jù)科技日報(bào)報(bào)道，到2025年，全球基因編輯市場將達(dá)到81億美元。

近期，美國加利福尼亞州出臺了一項(xiàng)針對CRISPR基因編輯技術(shù)的法案，該法案禁止在加利福尼亞州銷售基因編輯工具包，除非賣家在顯著位置警告消費(fèi)者不要將工具包用在自己身上。

“個人的使用，無論是研究還是應(yīng)用，都會由于缺乏專家提醒、規(guī)范和監(jiān)督，容易受制于個人自制力、社會責(zé)任心、操作水平和認(rèn)識上的限制，而難免誤入歧途，出現(xiàn)無法預(yù)期的后果。”中科院遺傳與發(fā)育研究所生物學(xué)研究中心高級工程師姜韜表示。

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基因編輯技術(shù)最初的目的，是對付其他手段難以見效的疾病，比如地中海貧血基因變異導(dǎo)致的地中海貧血。其初心是治病，不是改造人，所以必須遵守科研規(guī)則，守住倫理底線。

從學(xué)術(shù)角度上看，目前基因編輯的干預(yù)方向主要有兩種。

姜韜介紹：“一種是針對人類目前無法使用正常醫(yī)療手段治療的先天基因缺陷導(dǎo)致的疾病，通過基因編輯手段，更改調(diào)整人類基因，達(dá)到治療目的，在這一研究方向上目前不存在明顯爭議。

另一種就是預(yù)防性基因編輯，通過對胚胎進(jìn)行基因編輯，消除未來患病的可能。這種研究方向目前存在比較大的爭議，主要爭議在于這種醫(yī)療方法的論證不充分，在與藥物手段對比、必要性論證以及可遺傳性改變合理性論證等方面，還有待于不斷補(bǔ)充和完善論證證據(jù)。”

（每日經(jīng)濟(jì)新聞綜合北京大學(xué)微信公眾號、新華社、科技日報(bào)）