掘金創(chuàng)新藥｜君實生物PARP抑制劑III期臨床達到主要研究終點，輝瑞已搶先一步申報上市

每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進展與趨勢，剖析產(chǎn)品競爭力與市場前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2023年3月20日至4月2日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）共收到16家上市公司提交的26個化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請。

新藥申請

2023年3月20日至4月2日期間，上市公司方面，恒瑞醫(yī)藥提交4個臨床申請；亞盛醫(yī)藥-B提交3個臨床申請；加科思-B、石藥集團、復(fù)星醫(yī)藥、翰森制藥、中國生物制藥各提交2個臨床申請；長春高新、先聲藥業(yè)、百奧泰、恩華藥業(yè)、步長制藥、九芝堂、華潤三九各提交1個臨床申請。海創(chuàng)藥業(yè)-U、博安生物-B各提交1個生產(chǎn)申請。

新藥熱評

1、君實生物PARP抑制劑III期臨床達到主要研究終點

2023年4月11日，君實生物公告稱，公司與英派藥業(yè)合作開發(fā)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑senaparib（產(chǎn)品代號：JS109/IMP4297）用于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，對一線含鉑化療達到完全或部分緩解后維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究（FLAMES研究，NCT04169997）已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）判定研究的主要終點達到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值。公司與英派藥業(yè)將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交該藥品的新藥上市申請事宜。

FLAMES研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，也是首個獲得陽性結(jié)果的國產(chǎn)PARP抑制劑用于卵巢癌一線維持治療III期臨床研究。該研究旨在評價一線含鉑化療達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）后senaparib單藥維持治療FIGO III/IV期卵巢癌患者的有效性和安全性。

君實生物方面回應(yīng)《掘金創(chuàng)新藥》研究員稱，F(xiàn)LAMES研究的期中分析結(jié)果表明，senaparib可顯著延長晚期卵巢癌患者的無進展生存期（PFS），且不論患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表達如何，患者均可獲益。此外，君實生物方面還透露，該臨床研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在今年下半年的學(xué)術(shù)會議上進行公布。

行業(yè)洞察：

卵巢癌是最常見的致死性女性生殖道惡性腫瘤之一。根據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)，全球卵巢癌的年新發(fā)病例數(shù)約31萬，每年死亡病例數(shù)約21萬。由于卵巢癌早期癥狀隱匿且非特異，約80%的患者確診時已為晚期，5年生存率僅有40%。

盡管卵巢癌經(jīng)過初始含鉑化療后可以得到緩解，但大多數(shù)患者可能面臨復(fù)發(fā)。近年來，PARP抑制劑正在改變卵巢癌的治療格局，其維持治療可延長一線含鉑化療后的緩解時間，延緩復(fù)發(fā)。

據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球范圍內(nèi)PARP抑制劑市場增長迅速，2020年達到24億美元，預(yù)計未來市場規(guī)模將以38.3%的復(fù)合年增長率增長，2025年達到123億美元。在中國PARP抑制劑市場，預(yù)計將于2025年增長到約人民幣147億元。

從市場格局來看，據(jù)西南證券研報的梳理，截至2022年2月，全球范圍內(nèi)共批準(zhǔn)6款PARP抑制劑獲批上市，其中，中國獲批的有4款，分別是阿斯利康的奧拉帕利（2018年）、再鼎醫(yī)藥從GSK子公司Tesaro處引進的尼拉帕利（2019年）、恒瑞醫(yī)藥和豪森藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的氟唑帕利（2020年）以及百濟神州的帕米帕利（2021年）。

數(shù)據(jù)來源：據(jù)公開資料、企業(yè)年報等整理

2014年，全球首個PARP抑制劑奧拉帕利獲批上市，伴隨著多項適應(yīng)癥的獲批，其銷售額呈持續(xù)上升趨勢。西南證券研報顯示，在上市的PARP抑制劑中，奧拉帕利獲批適應(yīng)癥最多，分別獲批了輸卵管癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌。2022年，奧拉帕利的全球銷售額繼續(xù)攀升，達到26.38億美元（同比增長12%）；其國內(nèi)銷售數(shù)據(jù)雖未明確披露，但根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2021年奧拉帕利中國市場醫(yī)院終端+零售終端銷售收入約為11.63億元。

4月1日，據(jù)CDE官網(wǎng)，輝瑞甲苯磺酸他拉唑帕利膠囊遞交上市申請已受理，他拉唑帕利是全球第4款（共6款）獲批上市的PARP抑制劑，也是國內(nèi)第5款申報上市的PARP抑制劑，其進度已領(lǐng)先君實生物一步。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員分析認(rèn)為，目前國內(nèi)PARP抑制劑競爭格局尚屬良好，雖然阿斯利康的奧拉帕利占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，其余幾家的PARP抑制劑在獲批適應(yīng)癥數(shù)量、臨床進展等方面暫難以與之抗衡，但考慮到再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利在上市后銷售額也在2021年（9357.9萬美元）、2022年（1.452億美元）呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，這一成績幾乎與先一步在國內(nèi)上市的奧拉帕利相差無幾，或說明PARP抑制劑仍有巨大增量空間有待釋放。

但需要注意的是，奧拉帕利化合物將于2024年3月到期，制劑專利在2029年10月到期，國內(nèi)齊魯制藥、科倫制藥、石藥歐意等企業(yè)均已遞交仿制藥申請，上海迪諾、天士力、人福藥業(yè)等多家企業(yè)也正在排隊涌入PARP抑制劑市場，未來這一領(lǐng)域的競爭將逐漸激化。

公司點評：

3月30日晚間，君實生物發(fā)布2022年年度報告。報告期內(nèi)，公司共實現(xiàn)營業(yè)收入14.53億元，同比減少63.89%；歸屬于上市公司股東的凈虧損約23.88億元，同比擴大231.25%；基本每股收益虧損2.6元。

而這也是君實生物自2019年以來，營業(yè)收入首次出現(xiàn)負(fù)增長。對此，公司在年報中解釋稱，營收同比下降主要系上期公司基于與Eli Lilly and Company、Coherus的合作協(xié)議產(chǎn)生了大額技術(shù)許可收入和特許權(quán)收入，報告期內(nèi)對應(yīng)的技術(shù)許可收入及特許權(quán)收入減少。

從具體產(chǎn)品收入看，君實生物核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗（商品名：拓益）在國內(nèi)市場實現(xiàn)銷售收入7.36億元，同比增長78.77%。

橫向?qū)Ρ茸罱甑呢攬螅梢园l(fā)現(xiàn)特瑞普利單抗的銷售額經(jīng)歷了相當(dāng)大的起伏。特瑞普利單抗自2018年底獲批以來，其銷售額經(jīng)歷一段時間的爬升后在2020年度達到高峰10.03億元，而后由于醫(yī)保降價、市場競爭激烈等原因，2021年，銷售額遭遇腰斬，全年僅實現(xiàn)銷售額4.12億元，同比下降58.96%。2022年的銷售情況則有了顯著回暖，公司在年報中稱，隨著公司商業(yè)化能力提升，以及新增2項大適應(yīng)癥獲批上市，特瑞普利單抗在國內(nèi)市場的銷售情況已逐步進入正向循環(huán)。

2、切入自免領(lǐng)域，藥明巨諾CAR-T瑞基奧侖賽系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥獲批臨床

2023年4月10日，藥明巨諾宣布，瑞基奧侖賽注射液（簡稱relma-cel）用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的新藥臨床試驗申請（IND）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的默示許可。

已發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、自然醫(yī)學(xué)雜志上的臨床研究結(jié)果顯示，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療SLE患者療效顯著。Relma-cel有望為中重度SLE患者提供一種全新的、安全有效的治療選擇。

藥明巨諾稱，上述研究是一項關(guān)于難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者的開放、單臂、多中心的I/II期研究。I期研究為劑量爬坡研究，旨在評估relma-cel的安全性、耐受性，并確定II期推薦劑量（RP2D）。作為擴展性研究的II期研究將應(yīng)用RP2D治療中重度難治性SLE患者，以確定relma-cel在中重度難治性SLE患者中的療效與安全性，并評估藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。

行業(yè)洞察：

據(jù)了解，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，可引起全身多臟器和組織受損。據(jù)估算，目前中國約有100萬名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。近年來，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長期生存雖有所改善，但不可避免的疾病復(fù)發(fā)及其導(dǎo)致的不可逆的器官損傷仍是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的重要原因。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的死亡率是普通人群的3至4倍。因此急需創(chuàng)新的治療手段實現(xiàn)疾病癥狀的持續(xù)緩解，控制器官損害，改善患者長期生存。

瑞基奧侖賽注射液針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)癥獲批臨床，意味著該CAR-T療法在血液瘤之外，也開始切入自身免疫領(lǐng)域。平安證券研報指出，自身免疫疾病是由于機體免疫系統(tǒng)被錯誤導(dǎo)向攻擊宿主自身所引發(fā)的疾病。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)僅識別和清除外來或危險物質(zhì)，然而，當(dāng)功能出現(xiàn)異常，免疫系統(tǒng)可能會對自身組織的抗原產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，并對其進行攻擊，產(chǎn)生炎癥和組織損傷，而慢性炎癥或損傷將進一步導(dǎo)致自身免疫病。

截至目前，全球已發(fā)現(xiàn)超過100種自身免疫病，包括全身性免疫疾病和器官特異性免疫疾病，患者人數(shù)眾多。據(jù)估計，全球約有7.6%～9.4%的人群患有自身免疫性疾病。中國目前自身免疫疾病發(fā)病率尚無確切數(shù)據(jù)，不過患者人群在逐年增加，其中較為常見的主要包括慢性鼻竇炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，患者規(guī)模較大，已經(jīng)成為除心血管疾病和癌癥外第三大慢性病。

從市場空間上看，由于自身免疫病難以治愈，同時病情反復(fù)持久，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此患者通常具有較強的用藥意愿，且需要長期甚至終身服藥?？紤]到巨大的患者基數(shù)以及長期高頻的用藥方式，自身免疫治療賽道展現(xiàn)出良好的市場前景。有數(shù)據(jù)顯示，2021年全球銷售額TOP100藥品的合計銷售規(guī)模約4519億美元，其中自身免疫藥物為794億美元，占比18%。

對于自免這一重要賽道，跨國藥企也是動作頻頻。繼輝瑞擬“豪擲”430億美元收購ADC巨頭Seagen一個月后，原本屬意ADC賽道的默沙東也將眼光投向了自免領(lǐng)域，近日，其宣布擬以每股200美元、108億美元的總金額收購生物科技公司Prometheus，這筆交易預(yù)計將于今年第三季度完成。通過此次收購，默沙東將獲得Prometheus研發(fā)管線中一種有前景的潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的實驗性治療方法，并擴大其在自免領(lǐng)域的影響力。

公司點評：

3月29日，藥明巨諾發(fā)布2022財年年報。公司在報告期內(nèi)實現(xiàn)營業(yè)收入1.46億元，同比增長373.10%，歸屬母公司凈虧損8.46億元，虧損同比擴大20.48%。

財報披露，在過去一年，瑞基奧侖賽一共開具了165張?zhí)幏?，完?41例患者的回輸。盡管與2021年的3079.7萬元相比，銷售業(yè)績增長了373.1%，但其銷售開支也由2021年的1.71億元增加至1.91億元，甚至高于其1.46億元的營收。對此，藥明巨諾表示，這主要由于員工成本增加，以及2022年全面開展商業(yè)活動以全力支持瑞基奧侖賽的商業(yè)化，令業(yè)務(wù)推廣費增加。

國內(nèi)上市的另一款CAR-T產(chǎn)品是復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液，目前尚未有詳細(xì)的銷售數(shù)據(jù)披露。不過，據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2022年年報，截至2023年1月末，阿基侖賽已治療近300位復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者。而在2021年年報中，復(fù)星醫(yī)藥曾披露，截至2022年2月末已有約百名患者進入CAR-T細(xì)胞治療流程。按此計算，阿基侖賽的年處方量也只是稍多于瑞基奧侖賽，兩者差距不大。

復(fù)星醫(yī)藥董事長吳以芳曾對《掘金創(chuàng)新藥》研究員表示，目前，作為一種個性化藥物，CAR-T的治療費用依舊很高，怎么在現(xiàn)有基礎(chǔ)上降低成本、提高患者的用藥可及性依舊是一大方向。此外，接下來，如何拓寬CAR-T的市場應(yīng)用前景也需要進一步關(guān)注，行業(yè)需要進一步在血液瘤的基礎(chǔ)上探索實體瘤領(lǐng)域的發(fā)展可能。“復(fù)星醫(yī)藥也做了探索，并發(fā)現(xiàn)CAR-T不僅在腫瘤治療上，實際上在一些免疫性疾病方面，也發(fā)現(xiàn)了非?？上驳囊恍┻M展和潛在的機會。”

研究員認(rèn)為，CAR-T產(chǎn)品自獲批以來，其可及性問題一直備受關(guān)注，各家在提高工藝、降低成本的同時，也在積極推進CAR-T產(chǎn)品向血液瘤以外領(lǐng)域的突破。從這一點上而言，藥明巨諾與復(fù)星醫(yī)藥在自免領(lǐng)域的探索也就不謀而合。

需要引起警惕的是，CAR-T產(chǎn)品所處的CGT（細(xì)胞與基因治療）賽道也存在發(fā)展不及預(yù)期的風(fēng)險，尤其是2023年以來，就連國內(nèi)CGT CDMO龍頭藥明康德也由于現(xiàn)實原因?qū)ζ渥庸舅幟魃R港生產(chǎn)基地做出了大量裁員、關(guān)閉生產(chǎn)線等業(yè)務(wù)調(diào)整。研發(fā)費用、生產(chǎn)成本高企導(dǎo)致CGT療法定價難以實現(xiàn)可及性，原本藥企還可通過CDMO將生產(chǎn)的高成本分?jǐn)?，但如今連CDMO代工都沒有辦法規(guī)?；档统杀?，這等于是給所有想要入局CGT療法的企業(yè)敲響了警鐘。

封面圖片來源：每日經(jīng)濟新聞 劉國梅 攝