掘金創(chuàng)新藥 | 2021ESMO年會盤點：君實生物PD-1治療晚期食管癌生存期突破17個月 恒瑞醫(yī)藥新藥初顯治癌潛力

每經(jīng)記者 金喆    實習生 黃穎琳    每經(jīng)編輯 魏官紅    

過去一周，醫(yī)藥行業(yè)里最受關注的無疑是一年一度的歐洲腫瘤內(nèi)科學會年會（ESMO）。這是歐洲最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議，每年都有超3萬名專業(yè)人士參加，來自世界各地的臨床醫(yī)生、研究人員和制藥企業(yè)齊聚一堂。今年雖采用線上模式，其盛況卻并無削減，甚至更為火熱，不少中國藥企也在年會上披露了最新的管線研發(fā)進展。

據(jù)《掘金創(chuàng)新藥》研究員不完全統(tǒng)計，國內(nèi)藥企入選本屆ESMO年會的口頭報告10余項，入選電子壁報展示近50項。

按類別劃分來看，入選名單中涉及的創(chuàng)新療法以PD-1/PD-L1單抗居多，分別為信達生物的信迪利單抗、君實生物的特瑞普利單抗、基石藥業(yè)的舒格利單抗、嘉和生物的杰諾單抗和康方生物的派安普利單抗，積極拓展肺癌、胃癌、食管癌等大適應癥。其中聯(lián)合用藥更是備受關注，多項PD-1免疫聯(lián)合化療的臨床試驗逐步鋪開，以期看到1+1>2的療效。

但PD-1不再是競逐的唯一紅利，部分企業(yè)選擇更為獨特的路徑和創(chuàng)新藥，如CAR-T細胞療法、GEF-H1激活劑普那布林、口服靶向抑制劑艾伏尼布等。這也是本次ESMO年會透露的潛在信號，不論是哪條賽道，在多位入局者拉鋸的競爭態(tài)勢下，差異化成為制勝關鍵，F(xiàn)irst-in-class成為助力引擎。

二級市場層面，相關醫(yī)藥個股的表現(xiàn)也在一定程度上印證了上述趨勢，或將有助于投資市場對于各種最新臨床結果消息的判斷。

一周熱點評論

1、君實生物PD-1單抗刷新食管鱗癌“總生存期”此前競品最長總生存期16月以下

此次ESMO年會，君實生物特瑞普利單抗（商品名：拓益）共有11項最新研究集中亮相，覆蓋消化道腫瘤、肺癌、婦科腫瘤、尿路上皮癌、頭頸部腫瘤等。其中最大看點在食管癌領域，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉移性食管鱗癌（ESCC）的三期臨床試驗（JUPITER-06研究）首次公布結果。

研究結果顯示，相較單獨化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉移性食管癌的患者疾病進展或死亡風險降低了42%，且中位生存期（OS）為17.0個月，延長時間達6個月。匯報人中山大學腫瘤防治中心王峰表示，這是目前已知的三期試驗中總生存期最長的，且安全性和耐受性良好，有望進一步加速免疫聯(lián)合化療方案成為晚期或轉移性食管癌的一線標準。

據(jù)悉，今年7月底國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療晚期或轉移性ESCC適應癥的上市申請。在國際化布局上，君實生物方面透露，其與合作伙伴Coherus計劃于2022年向美國食品藥品監(jiān)督管理局提交上述ESCC適應癥的生物制品許可申請（BLA）。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認為，現(xiàn)階段的PD-1單抗更需要多點開花、全線推進。此次一線食管鱗癌適應癥的申請恰好打開了特瑞普利單抗大適應癥上市新局面，是其首個年患超20萬人的適應癥，同時也實現(xiàn)了由后線治療向一線療法的跨越，有助于在當前競爭格局重新創(chuàng)造新的機會和優(yōu)勢。

二級市場表現(xiàn)方面，君實生物前期的“跌跌不休”有所緩和。除了因其單抗產(chǎn)品在ESMO表現(xiàn)亮眼，或還與君實生物和禮來的Etesevimab聯(lián)合Bamlanivimab雙抗體療法取得新進展有密切關聯(lián)。當前美國FDA已新增授權雙抗體療法用于特定人群暴露后新冠病毒的預防，并追加購買38.8萬劑Etesevimab。

2、license-in藥物普那布林突出重圍 恒瑞醫(yī)藥市值重回3000億

據(jù)統(tǒng)計，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）共有10項研究入選，涉及肺癌、肝細胞癌、食管癌、胃癌和結直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等領域的最新進展。但更受矚目的則是其license-in原研創(chuàng)新藥物普那布林。

就在不久前的8月，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥子公司大連萬春簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將對大連萬春進行1億元股權投資，并支付總計不超過13億元的首付款和里程碑款，以獲得普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益，以用于防治所有人類與動物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）和癌癥。

過去，普那布林更多被認為在中性粒細胞保護方面具有良好的臨床療效，此次在ESMO年會上公布的DUBLIN-3研究便是其在腫瘤治療領域的新探索。當前，該項研究已達到全部研究終點，相較于標準治療多西他賽，普那布林聯(lián)合多西他賽二/三線治療EGFR野生型NSCLC在主要終點總生存期（OS）和多項次要終點，均有顯著性獲益提升。

值得注意的是，此項研究顯示出良好的OS獲益，是自2015年納武利尤單抗上市以來首次有全新機制的藥物在NSCLC二線治療領域取得OS獲益上的突破。另外，關于晚期非小細胞肺癌領域的最新研究數(shù)據(jù)，也是普那布林繼2020年9月收獲中、美兩國在CIN治療領域“突破性療法”雙認定后的又一重磅新成績。

近段時間，恒瑞醫(yī)藥終于在二級市場掃除陰霾。

自2021半年報披露后，恒瑞醫(yī)藥市場表現(xiàn)始終疲弱，截至8月31日其股價跌至45元/股左右。在此情況下，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人孫飄揚再次擔任董事長，他“復出”后的最大動作之一就是收購，引進“First-in-Class”免疫抗腫瘤藥物。截至9月27日，本月股價重回50元大關，總體漲幅12.28%，市值回到3000億元以上。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認為，普那布林或將成為帶動業(yè)績的重要角色，其不再只是治療化療副作用的藥物，還可和恒瑞醫(yī)藥現(xiàn)有的腫瘤管線進行搭配，其臨床研究結果也超出市場預期，未來發(fā)展?jié)摿⑦M一步擴大。雖然與年初的股價仍有相差，但這項刷新紀錄的本土大型藥企與創(chuàng)新藥企BD的高額交易，確實起到了重拾底氣的作用。

3、CAR-T治療實體瘤取得新突破 科濟藥業(yè)刷新歷史高價

9月20日，科濟藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司已于2021年ESMO大會以口頭報告形式呈列發(fā)布CT041（一種靶向CLDN18.2自體CAR-T候選產(chǎn)品）研究者發(fā)起的試驗的進展。該研究結果顯示，CT041在難治性CLDN18.2+消化系統(tǒng)腫瘤患者中顯示出可接受的安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。在既往接受至少2線治療失敗的GC患者中，CT041的療效與歷史數(shù)據(jù)相比有顯著的改善。

作為一款潛在全球同類首創(chuàng)（First-in-Class）的藥物，CT041為目前全球唯一靶向CLDN18.2的且已獲得美國FDA和國家藥監(jiān)局的IND批準，正在進行臨床試驗研究的CAR-T細胞免疫治療方法。從CT041的研發(fā)進展看，除了在中國的研究者發(fā)起的試驗，還啟動了一項針對晚期（不可切除或轉移性）胃癌╱胃食管結合部癌和胰腺癌的Ib/II期臨床試驗?？茲帢I(yè)也在向國家藥監(jiān)局申請啟動關鍵II期臨床試驗所需的監(jiān)管批準。

截至目前，海外共有5款CAR-T療法獲批，分別是諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百時美施貴寶的Breyanzi、百時美施貴寶/藍鳥生物的Abecma。國內(nèi)則有2款獲批，分別是復星凱特的阿基侖賽，藥明巨諾的瑞基奧侖賽。除了Abecma為BCMA靶向用于多發(fā)性骨髓瘤治療，其余CAR-T產(chǎn)品均為CD19靶向，適應癥都集中在淋巴瘤。

不可忽視的是，獲批的CAR-T療法主流靶點高度集中，而在研管線中跟隨者眾多，同靶點、同適應癥CAR-T的臨床研發(fā)蜂擁而上。據(jù)長江證券研報統(tǒng)計，以靶向CD19的CAR-T pipeline為例，2019年/2020年/2021年CD19相關的CAR-T療法已分別達到126個/194個/222個，與PD-1/PD-L1面臨的同質化競爭的激烈程度旗鼓相當。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認為，研發(fā)同質化帶來的結果便是賽道擁擠，而具有差異布局和技術壁壘的創(chuàng)新藥企將保持競爭優(yōu)勢。與其他細胞治療公司不同，科濟藥業(yè)另辟蹊徑，一是主攻胃癌、胰腺癌等實體瘤領域，二是挖掘CLDN18.2、GPC3等特異性靶點，以搭建自身的護城河。伴隨著CAR-T技術的持續(xù)迭代，未來能夠在實體瘤賽道攻克難題，采取通用CAR-T平臺的企業(yè)或有望逐漸脫穎而出，成為優(yōu)質玩家，被市場青睞。

受ESMO年會相關消息影響，科濟藥業(yè)在中秋假后開盤首日（9月23日）股價漲幅超5%。9月24日延續(xù)強勢行情，盤中大漲9%，總市值一度站上300億港元關口。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)