重磅！北大團(tuán)隊(duì)新發(fā)現(xiàn)：某些抗體結(jié)合可抑制新冠病毒突變體

每經(jīng)編輯 王鑫

北京大學(xué)官網(wǎng)9月29日公開發(fā)布《北大結(jié)構(gòu)生物學(xué)與抗體研發(fā)團(tuán)隊(duì)再度聯(lián)合中國(guó)醫(yī)科院動(dòng)研所揭示新冠中和抗體功效和機(jī)制》，文章稱，近日，北京大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)與抗體研發(fā)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)科院動(dòng)研所在《細(xì)胞》雜志發(fā)文，揭示新冠中和抗體功效和機(jī)制。在前期篩選的可抑制新冠病毒的高活性抗體BD-368-2基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機(jī)制，并成功解析了二者形成復(fù)合體的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，另外，該抗體與其他抗體形成的抗體“組合”還可應(yīng)對(duì)新冠病毒突變體。

以下為全文：

自今年2月新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）研究員們?cè)谥魅沃x曉亮院士的帶領(lǐng)下積極投入抗疫工作，發(fā)揮在單細(xì)胞基因組測(cè)序和高精確度檢測(cè)等方面的特長(zhǎng)、用最新的技術(shù)努力尋找治療手段、改進(jìn)診斷方法，在國(guó)家科技部和北京市教委的大力支持及北京市科委的協(xié)調(diào)下，聯(lián)合多家單位為抗擊新冠病毒貢獻(xiàn)力量，歷時(shí)3個(gè)月，成功從新冠肺炎康復(fù)期患者血漿中篩選出多個(gè)高活性中和抗體，研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》雜志（“Cao Y etal., “Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-ThroughputSingle-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells,” Cell, DOI:10.1016/j.cell.2020.05.025.”）。 其中編號(hào)為BD-368-2的抗體表現(xiàn)突出，在假病毒實(shí)驗(yàn)中的半抑制濃度（IC50）達(dá)到1.2 ng/mL（8pM）；在真病毒實(shí)驗(yàn)中IC50達(dá)到15 ng/mL (100pM）。在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所（中國(guó)醫(yī)科院動(dòng)研所）秦川教授團(tuán)隊(duì)的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，BD-368-2可完全抑制病毒感染，世界第一個(gè)完成了新冠抗體的動(dòng)物模型評(píng)價(jià)。

此外，本工作還發(fā)現(xiàn)由VH3-53和VH3-66重鏈基因片段編碼的中和抗體在不同病人中高度富集，體現(xiàn)了一種在人群中針對(duì)新冠病毒 “反復(fù)出現(xiàn)的”抗體響應(yīng)（recurrent antibody response）。文章發(fā)表后，取得科研界廣泛認(rèn)可。

為了進(jìn)一步探尋了這些高活性中和抗體的分子機(jī)制，北大結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)、抗體研發(fā)團(tuán)隊(duì)與中國(guó)醫(yī)科院動(dòng)研所再度合作，于2020年9月15日在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了新冠中和抗體機(jī)理研究最新進(jìn)展：Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy。

論文截圖

結(jié)構(gòu)生物學(xué)蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作研究了BD-368-2與新冠病毒Spike三聚體的相互作用機(jī)制，并成功解析了二者形成復(fù)合體的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖一）。結(jié)果表明，由于獨(dú)特的結(jié)合表位，BD-368-2與Spike受體結(jié)合區(qū)域（receptor binding domain, RBD）的結(jié)合不受其空間位置影響。無(wú)論RBD處于“上”或“下”的狀態(tài)，BD-368-2均可與其發(fā)生很好的相互作用，從而徹底阻斷Spike三聚體與ACE2受體的結(jié)合。

圖一：BD-368-2與Spike三聚體形成復(fù)合體的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

之后，通過(guò)與中國(guó)醫(yī)科院動(dòng)研所秦川課題組合作，證明BD-368-2不僅在顯現(xiàn)輕癥的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒，還可以在表現(xiàn)新冠重癥的成年倉(cāng)鼠動(dòng)物模型中顯著緩解肺炎癥狀（圖二、圖三）?；趥}(cāng)鼠模型，秦川課題組研究了抗體不同給藥窗口、不同劑量的治療效果，建立了給藥時(shí)間、給藥劑量與治療效果的關(guān)系，為BD-368-2的臨床研究打下基礎(chǔ)。

圖二：在重度感染倉(cāng)鼠模型中BD-368-2在不同給藥窗口（預(yù)防，治療）有顯著中和功效

圖三：在重度感染倉(cāng)鼠模型中低劑量BD-368-2顯示顯著中和功效

最后，謝曉亮課題組、蘇曉東課題組、肖俊宇課題組等合作發(fā)現(xiàn)BD-368-2可以與VH3-53/VH3-66系列抗體同時(shí)結(jié)合RBD，并解析了多對(duì)此類抗體與RBD形成的三元復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)（圖四）。在與中國(guó)食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金課題組合作進(jìn)行的研究顯示，BD-368-2與BD-629（一個(gè)VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗體）形成的抗體組合可以有效地中和自然界中已經(jīng)出現(xiàn)的、可以逃逸單一抗體治療的新冠病毒突變體。

圖四：BD-368-2、BD-629與RBD形成三元復(fù)合體的高分辨晶體結(jié)構(gòu)

這些研究為進(jìn)一步理解BD-368-2的活性機(jī)制、臨床應(yīng)用以及針對(duì)產(chǎn)生“突變逃逸”的新冠病毒變種的治療奠定了重要基礎(chǔ)。

北京大學(xué)杜碩、曹云龍、朱秦毓，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所于品、戚菲菲為共同第一作者。謝曉亮、蘇曉東、肖俊宇、秦川為共同通訊作者。該工作受到北京市政府教委、科委和國(guó)家教育部、科技部等部門的大力支持。

主要作者介紹：

肖俊宇，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員。2002年畢業(yè)于北京大學(xué)；2008年在密歇根大學(xué)獲得理學(xué)博士學(xué)位；2009年到 2011年，在加州大學(xué)圣地亞哥分校做博士后，師從Jack Dixon教授；2011 年2013年，在加州大學(xué)圣地亞哥分校作為項(xiàng)目科學(xué)家開展研究工作；2014年到2019年在北京大學(xué)擔(dān)任助理教授；2014至今，在北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院擔(dān)任研究員/獨(dú)立PI；2020至今，擔(dān)任北京大學(xué)長(zhǎng)聘副教授。

蘇曉東，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）常務(wù)副主任，國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金獲得者。1985年畢業(yè)于北京大學(xué)物理學(xué)院；1987年起在瑞典Karolinska皇家醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子生物學(xué)系攻讀博士學(xué)位以及美國(guó)Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）加州理工學(xué)院生物學(xué)部做研究助理（博士后）；1998年至2002年在瑞典隆德（Lund）大學(xué)化學(xué)中心、分子生物物理學(xué)系先后擔(dān)任助理教授、副教授。

謝曉亮，生物物理化學(xué)家，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院外籍院士。1984年本科畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，1990年在美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校獲博士學(xué)位，在芝加哥大學(xué)完成博士后研究后到美國(guó)太平洋西北實(shí)驗(yàn)室工作。1998年被哈佛大學(xué)聘為化學(xué)和化學(xué)生物系終身教授，2009—2018年任哈佛Mallinckrodt講席教授。2010年起在北大任生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心（北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心前身）主任，2016年起任北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心主任。2018年7月起任北京大學(xué)李兆基講席教授。2019年出任北京大學(xué)理學(xué)部主任。

秦川，實(shí)驗(yàn)病理學(xué)家，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所所長(zhǎng)，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。2006年獲病理學(xué)與病理生理學(xué)博士學(xué)位。主要從事實(shí)驗(yàn)病理學(xué)研究，創(chuàng)建了系列神經(jīng)退行性疾病模型、我國(guó)最大的人類疾病動(dòng)物模型資源庫(kù)、比較醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺(tái)和國(guó)家傳染病動(dòng)物模型技術(shù)平臺(tái)。并在長(zhǎng)期從事人類疾病動(dòng)物模型研制、疾病機(jī)理研究與藥物開發(fā)等模型應(yīng)用中，開創(chuàng)了醫(yī)學(xué)比較醫(yī)學(xué)學(xué)科。獲科技獎(jiǎng)勵(lì)18項(xiàng)（含首屆全國(guó)創(chuàng)新爭(zhēng)先獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)），獲全國(guó)三八紅旗手標(biāo)兵、全國(guó)優(yōu)秀科技工作者等榮譽(yù)。

封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)