破解罕見(jiàn)病困局：新藥審批提速 患者組織出力 支付體系掏錢(qián)

每經(jīng)記者 劉晨光    每經(jīng)編輯 張海妮    

有人7歲時(shí)就感到身體不適，卻直到25年后才查出真實(shí)病因；有人確診了病因，卻因患病人數(shù)太少而沒(méi)有可用的藥物；還有人因藥費(fèi)太高而無(wú)法負(fù)擔(dān)。他們都是罕見(jiàn)病病人。

近年來(lái)，罕見(jiàn)病是醫(yī)學(xué)界比較受關(guān)注的話題，隨著科技和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，越來(lái)越多的罕見(jiàn)病被發(fā)現(xiàn)?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，相比歐美部分發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)在罕見(jiàn)病的防治制度上，還有很多需要完善的地方。

在近日舉行的2019第八屆罕見(jiàn)病高峰論壇上，構(gòu)建罕見(jiàn)病防治體系是一個(gè)重要議題。進(jìn)一步科學(xué)賦能患者組織，提升患者組織的中介作用，進(jìn)一步完善孤兒藥的需求、供應(yīng)和支付等多個(gè)領(lǐng)域的制度建設(shè)，是未來(lái)罕見(jiàn)病治療事業(yè)長(zhǎng)期發(fā)展的應(yīng)有之義。

孤兒藥研發(fā)有天然壁壘

2018年5月，國(guó)家衛(wèi)健委等五部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，首次以官方名義公布了121種罕見(jiàn)性疾病，但仍有不少病種面臨無(wú)藥可治的困境。

事實(shí)上，由于孤兒藥（指用于預(yù)防、治療、診斷罕見(jiàn)病的藥品）大多數(shù)屬于創(chuàng)新藥類別，相關(guān)資金投入十分高昂。據(jù)上海四葉草罕見(jiàn)病家庭關(guān)愛(ài)中心（CORD）創(chuàng)始人黃如方介紹，創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出一個(gè)漏斗形狀——從眾多的、數(shù)萬(wàn)的可以潛在選擇的藥物分子式，到最后真正產(chǎn)生可以用在病人身上的藥物，需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，成功率很低，平均需要投入10億~20億美元，耗時(shí)約10年。

黃如方坦言，研發(fā)孤兒藥有天然的壁壘：一方面是罕見(jiàn)病人人數(shù)較少，且很多疾病尚未發(fā)展出非常精準(zhǔn)的診療水平；另一方面，作為以商業(yè)利益驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)，投資回報(bào)率是必須要考慮的問(wèn)題。這些因素都使得罕見(jiàn)病藥物比常規(guī)普通藥物在研發(fā)上面臨更多的困境和挑戰(zhàn)。

與此同時(shí)，罕見(jiàn)病患者和藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)之間存在著一定的信息阻滯，這種情況需要中間方公益組織來(lái)協(xié)調(diào)，患者組織在孤兒藥研發(fā)的過(guò)程中發(fā)揮了十分重要的作用。據(jù)黃如方介紹，在過(guò)去的30年中，特別是在歐美國(guó)家，大多數(shù)的罕見(jiàn)病藥物研發(fā)早期的驅(qū)動(dòng)力來(lái)自于患者團(tuán)體。

黃如方總結(jié)了患者團(tuán)體組織多方面的作用：一來(lái)，患者組織可以作為孤兒藥研發(fā)的早期驅(qū)動(dòng)力；再者，患者組織可以連接與罕見(jiàn)病相關(guān)的利益相關(guān)方，可以搭建開(kāi)放平臺(tái)，讓學(xué)術(shù)界、醫(yī)療界、產(chǎn)業(yè)界、患者的家庭及監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同探究罕見(jiàn)病議題。

黃如方認(rèn)為，患者組織是一個(gè)具有資源驅(qū)動(dòng)的機(jī)構(gòu)，可以為科學(xué)家的基礎(chǔ)研究、為疾病的早期自然病史研究提供資金，也可以跟科學(xué)家、醫(yī)生一起去申請(qǐng)政府科研經(jīng)費(fèi)，甚至投資一些小型的生物制藥公司；最后，患者組織可以參與藥物研發(fā)過(guò)程的整個(gè)鏈條，甚至包括相關(guān)政策的制定。

他還舉例稱，美國(guó)小腦萎縮的一個(gè)基金會(huì)和一個(gè)需要做臨床實(shí)驗(yàn)的科學(xué)家進(jìn)行合作——患者組織花了兩個(gè)小時(shí)就招募了20位患者，完成了這一期臨床實(shí)驗(yàn)所有病人的招募?！盎颊呓M織可以帶來(lái)更高效率、更低成本的研發(fā)，（取得）更快速、更準(zhǔn)確的藥物治療的終點(diǎn)效果?！秉S如方表示。

作為一個(gè)連接患者和其他各方的開(kāi)放平臺(tái)，患者組織的作用不可估量。黃如方介紹稱，2010年我國(guó)只有19家罕見(jiàn)病患者組織，現(xiàn)在已超過(guò)90家。不過(guò)，我國(guó)患者組織在專業(yè)性等多個(gè)方面發(fā)展相對(duì)滯后，缺乏相關(guān)的科學(xué)訓(xùn)練。CORD可以對(duì)各種患者組織進(jìn)行賦能，從而進(jìn)一步提升患者組織的科學(xué)水平。

藥物審批提速

雖然有患者組織協(xié)調(diào)，但藥物能否研發(fā)出來(lái)仍是關(guān)鍵，這就要求有一種良性的商業(yè)運(yùn)作機(jī)制來(lái)保證孤兒藥研發(fā)者從研發(fā)過(guò)程中獲利?？上驳氖?，越來(lái)越多的罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥物被研發(fā)出來(lái)。數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA2018年批準(zhǔn)了59種新分子實(shí)體，其中58%涉及孤兒藥。

不過(guò)，根據(jù)罕見(jiàn)病發(fā)展中心與IQVIA聯(lián)合發(fā)布的《中國(guó)罕見(jiàn)病藥物可及性報(bào)告2019》，截至2018年12月，出現(xiàn)在《第一批罕見(jiàn)病目錄》中的121種罕見(jiàn)病，其中74種“有藥可治”，但面臨“境外有藥、境內(nèi)無(wú)藥”的仍有21種。

如何推動(dòng)罕見(jiàn)病事業(yè)發(fā)展？一方面是推動(dòng)加快藥物的審批速度；另一方面是建構(gòu)符合國(guó)情的醫(yī)療支付體系?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，從全球的情況來(lái)看，研發(fā)通道已經(jīng)大大加快，由于歷史原因，我國(guó)在罕見(jiàn)病的藥物審批速度上相對(duì)較慢，但近年來(lái)已逐漸提速。

最新修訂的《藥品管理法》，專門(mén)提出要鼓勵(lì)罕見(jiàn)病藥物研發(fā)，對(duì)罕見(jiàn)病藥品、新藥實(shí)施加快審評(píng)制度、優(yōu)先評(píng)審制度等。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心生物制品臨床部部長(zhǎng)高晨燕表示，目前來(lái)看，納入到優(yōu)先審評(píng)的是909個(gè)產(chǎn)品，這當(dāng)中屬于罕見(jiàn)病用藥的有121個(gè)產(chǎn)品。

藥品評(píng)審加速了，但從支付角度來(lái)講，罕見(jiàn)病的支付體系還有很大的完善空間。艾昆緯IQVIA中國(guó)管理咨詢總監(jiān)李楊陽(yáng)認(rèn)為，當(dāng)前罕見(jiàn)病的支付體系主要分為四個(gè)部分：首先是基本醫(yī)療保險(xiǎn)，覆蓋了大部分人群；其次是大病醫(yī)保，是基于基本醫(yī)療保險(xiǎn)制外的補(bǔ)充型保險(xiǎn)；再次是民政和慈善救助，也有很多企業(yè)通過(guò)慈善基金會(huì)的方式盡量提升產(chǎn)品的覆蓋和患者的可及性；最后一類是商業(yè)保險(xiǎn)。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥品政策與管理研究中心陳昊表示，醫(yī)保支付罕見(jiàn)病的影響因素很多，需要充分評(píng)估支付背后可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和可持續(xù)性。很多罕見(jiàn)病的支付是醫(yī)保體系可以承擔(dān)的，但并非醫(yī)保體系不愿意支付，在考慮支付之前要有比較充分的證據(jù)，即支付完以后是否影響資金的安全性和可持續(xù)性。陳昊進(jìn)一步指出，醫(yī)保支付一定要考量支付背后的倫理性、公平性及可持續(xù)性。

在李楊陽(yáng)看來(lái)，將來(lái)的罕見(jiàn)病藥品的準(zhǔn)入必須要走多方共付的模式，不可能單純依賴國(guó)家醫(yī)保目錄的報(bào)銷，還必須要考慮一些其他的配套的支付方案，比如可以考慮分期付款、療效險(xiǎn)等。

預(yù)防機(jī)制尚在探索中

誠(chéng)然，研發(fā)治療罕見(jiàn)病藥物是一個(gè)十分耗費(fèi)資金的工程，高昂的藥價(jià)也常常導(dǎo)致患者家庭因病致貧，因此在較早的時(shí)間對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行有效的預(yù)防和治療就變得十分關(guān)鍵。

根據(jù)IQVIA全球研究院的報(bào)告，以藥品的銷售價(jià)格為計(jì)算基礎(chǔ)（不考慮醫(yī)保支付），2017年美國(guó)罕見(jiàn)病患者在單種藥物治療上的年花費(fèi)中位數(shù)是4.6萬(wàn)美元，374個(gè)上市罕見(jiàn)病藥物中，80.5%的藥物治療費(fèi)用大于6000美元/年。

在中信湘雅生殖與遺傳醫(yī)院院長(zhǎng)盧光琇看來(lái)，罕見(jiàn)病到目前為止沒(méi)有辦法有效根治，最有效的辦法就是預(yù)防，“不讓它發(fā)生”。

據(jù)盧光琇介紹，大多數(shù)罕見(jiàn)病是慢性病，通常會(huì)危及生命，如果哪個(gè)家庭有這樣的罕見(jiàn)病孩子出生，是一件比較痛苦的事情，“大約有80%的罕見(jiàn)病是由遺傳缺陷引起的，現(xiàn)在產(chǎn)前診斷技術(shù)、核磁共振的技術(shù)能讓我們很早就診斷寶寶有沒(méi)有形態(tài)學(xué)的改變”。

盧光琇表示，根據(jù)人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)收集的引起人類遺傳疾病或與人類遺傳疾病相關(guān)的核基因突變信息，世界上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多種基因，同時(shí)已發(fā)現(xiàn)了20多萬(wàn)突變信息，該數(shù)據(jù)會(huì)越來(lái)越大。

在盧光琇看來(lái)，從生殖概念上看，為了不讓遺傳病存在，一般的路線即是如果家中有罕見(jiàn)病患者，很多醫(yī)院都有遺傳咨詢門(mén)診，要看專門(mén)的遺傳咨詢門(mén)診，首先要對(duì)相關(guān)人員的表型進(jìn)行記錄，包括體征、病史及各項(xiàng)檢查都要十分清楚，畫(huà)出家系圖，從家系分析，再看是染色體病還是單基因病。

“已經(jīng)有很多的技術(shù)支撐診斷，首先要明確到底是哪個(gè)致病基因、致病的原因是什么，現(xiàn)有的技術(shù)是芯片技術(shù)?！北R光琇認(rèn)為，另外一個(gè)測(cè)序技術(shù)，現(xiàn)在應(yīng)用較為廣泛，目前已經(jīng)開(kāi)始使用第三代測(cè)序技術(shù)。

不過(guò)在患者診斷清楚以后，目前并沒(méi)有很多好的辦法進(jìn)行治療。盧光琇坦言，對(duì)孤兒藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)努力方向，另外一個(gè)是基因修飾，但可能會(huì)面臨著一定的倫理問(wèn)題。她認(rèn)為，攜帶致病基因最大的問(wèn)題是要傳代，其實(shí)生殖是遺傳的方式，沒(méi)有生殖就談不上遺傳，婚配時(shí)要進(jìn)行婚前指導(dǎo)，評(píng)估子代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

盧光琇表示，目前生殖干預(yù)包含兩個(gè)方法：一個(gè)是產(chǎn)前診斷，這被認(rèn)為是消極預(yù)防；另一個(gè)是孕前診斷，主要包含試管嬰兒技術(shù)，這個(gè)被認(rèn)為是相對(duì)較好的方式。

孤兒藥“風(fēng)口”將至？

當(dāng)下，預(yù)防罕見(jiàn)病仍然是一件極具挑戰(zhàn)性的事情，孤兒藥研發(fā)仍然是人類當(dāng)前攻克罕見(jiàn)病的重要手段。那么罕見(jiàn)病是不是當(dāng)下投資的一個(gè)重要風(fēng)口，資本進(jìn)入罕見(jiàn)病市場(chǎng)是否是一個(gè)切實(shí)可行的選擇？

單從體量上講，孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模的確十分可觀。醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma發(fā)布的《2019年孤兒藥報(bào)告》顯示，2018年全球孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模約為1310億美元，2019~2024年將以12.3%的年度復(fù)合增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)，到2024年達(dá)到2420億美元。

雖然罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域面臨病多藥少、診療困難和治療費(fèi)用高企等多方面的困境，但在曙方醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO嚴(yán)知愚看來(lái)，從企業(yè)自身看到的不光是這個(gè)“難”所直接反映出來(lái)的挑戰(zhàn)，這個(gè)恰恰是商業(yè)機(jī)遇所在。

嚴(yán)知愚認(rèn)為，從企業(yè)角度看，罕見(jiàn)病市場(chǎng)有巨大未被滿足的需求，無(wú)論是創(chuàng)新還是引進(jìn)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物，此外還有不斷推出的政策所帶來(lái)的紅利。

晨興創(chuàng)投董事總經(jīng)理薛文煜認(rèn)為，現(xiàn)在罕見(jiàn)病在世界范圍內(nèi)都是一個(gè)非常熱門(mén)的領(lǐng)域。罕見(jiàn)病藥物總體上來(lái)說(shuō)，從進(jìn)入臨床到獲得審批的成功概率相對(duì)較高，時(shí)間比起其他適應(yīng)癥來(lái)說(shuō)會(huì)短一些。

“因?yàn)楹币?jiàn)病往往是針對(duì)一個(gè)相對(duì)比較小的人群，對(duì)于小的公司來(lái)說(shuō)，有可能自己建立一個(gè)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)針對(duì)這個(gè)小的群體，可能會(huì)變成以罕見(jiàn)病認(rèn)證為主的公司。”薛文煜稱。不過(guò)薛文煜坦言，從國(guó)內(nèi)目前的情況來(lái)講，罕見(jiàn)病領(lǐng)域?qū)τ谕顿Y來(lái)說(shuō)是一個(gè)窗口，可以開(kāi)始在這里面尋找好的機(jī)會(huì)，但是距離風(fēng)口還有一定的距離。

在嚴(yán)知愚看來(lái)，發(fā)展罕見(jiàn)病事業(yè)要立足我國(guó)的基本國(guó)情，創(chuàng)新出符合國(guó)情的商業(yè)模式，在他看來(lái)，從商業(yè)化的角度來(lái)講，各國(guó)的人文、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)情況都有所不同，醫(yī)療架構(gòu)、醫(yī)療政策體系當(dāng)然也有差異。