如何打造藥企核心技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力 探訪天士力藥品開發(fā)模式與布局

當(dāng)今世界，核心技術(shù)已成為一個(gè)企業(yè)生存和發(fā)展的關(guān)鍵。作為一家藥企其核心技術(shù)在哪里？又當(dāng)如何不斷提高自身核心技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)力呢？前不久記者走訪了天士力控股集團(tuán)，在那里不僅看到了一個(gè)現(xiàn)代中藥智能化全流程工業(yè)體系的建立，而且探訪到他們藥品開發(fā)布局和正在進(jìn)行的藥品四種開發(fā)模式。

走進(jìn)天士力觀察其核心技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力

第五代高速滴丸機(jī)是天士力現(xiàn)代中藥智能化生產(chǎn)的標(biāo)志性技術(shù)裝備，具有完全的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。其通過電磁懸浮震動(dòng)和深冷技術(shù)，在十多米高的管體中，實(shí)現(xiàn)了中藥從液態(tài)到固態(tài)的轉(zhuǎn)化，讓昔日的中藥丸變成了小微粒。這套裝備與其生產(chǎn)前端的數(shù)字化車間，通過智能化檢測(cè)、智能化控制，構(gòu)筑起一個(gè)現(xiàn)代中藥智能化全流程工業(yè)體系，讓中藥智能制造成為了可能。第五代高速滴丸機(jī)不僅讓記者看到天士力在現(xiàn)代中藥生產(chǎn)領(lǐng)域的強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)力，而且看到智能制造在現(xiàn)代中藥生產(chǎn)中的希望和未來(lái)。

天士力控股集團(tuán)董事局主席閆希軍和天士力研究院的科研人員在一起

在天士力研究院，記者看到：現(xiàn)代中藥開發(fā)中心、化學(xué)藥品開發(fā)中心、生物藥品開發(fā)中心、藥理毒理研究中心、藥物分析研究中心、臨床醫(yī)學(xué)中心等一個(gè)完整的藥品開發(fā)體系已經(jīng)形成。研究院執(zhí)行院長(zhǎng)周水平告訴記者，研究院有在職科研人員457人，其中高級(jí)職稱84人，國(guó)家千人計(jì)劃1人，天津千人計(jì)劃1人，海外歸國(guó)人才37人，博士及在站博士后85人，碩士264人。團(tuán)隊(duì)中博士占比19%，碩士占比58%。在不斷加大自身科研力量建設(shè)的同時(shí)，天士力始終堅(jiān)持建設(shè)一個(gè)沒有圍墻的研究院，他們先后與天津中醫(yī)藥大學(xué)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、浙江大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、大連工業(yè)大學(xué)、西北農(nóng)林科技大學(xué)、武漢藥谷等組建了產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，與法國(guó)Pharnext、法國(guó)Transgene、韓國(guó)Genexine等組建了合資公司。先后獲得臨床批文83項(xiàng)、新藥證書/生產(chǎn)批件30項(xiàng)，保健食品證書21項(xiàng)。先后承擔(dān)國(guó)家863計(jì)劃、973計(jì)劃、重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)等科研課題115項(xiàng)，獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)4項(xiàng)、省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)18項(xiàng)，國(guó)家級(jí)重點(diǎn)新產(chǎn)品3項(xiàng)，申請(qǐng)專利1783件（PCT94件），其中發(fā)明專利1500件（PCT94件），已授權(quán)專利1115件（PCT286件）；共發(fā)表專著22部，中文核心期刊論文1409篇，SCI期刊論文200篇。

天士力研究院是天士力科研力量最為集中的部門，其所展現(xiàn)的綜合實(shí)力讓記者看到了天士力的科技實(shí)力。

探訪天士力發(fā)現(xiàn)其藥品開發(fā)四種模式

探訪天士力，其是如何進(jìn)行藥品開發(fā)的，又有哪些模式值得借鑒，在采訪中記者了解到他們?cè)谒幤烽_發(fā)中摸索出四種有效模式：

——組分中藥為核心的創(chuàng)新中藥開發(fā)模式。天士力現(xiàn)代中藥研發(fā)體系，著眼于未被滿足的臨床需求，以創(chuàng)新藥物開發(fā)和上市產(chǎn)品大品種培育為核心，堅(jiān)持基于疾病大數(shù)據(jù)與中醫(yī)藥系統(tǒng)相結(jié)合的生物網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)平臺(tái)，建立基于中國(guó)人群的疾病基因譜大數(shù)據(jù)，通過建立疾病相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)，利用生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)中藥復(fù)雜體系在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行虛擬篩選，篩選得到作用機(jī)制清晰的中藥組分新藥，實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)精準(zhǔn)定位，即：病理環(huán)節(jié)可視化，藥效靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)化，靶點(diǎn)聯(lián)動(dòng)清晰化，量效時(shí)效明確化，同步在國(guó)內(nèi)及歐美開展臨床研究及藥政申報(bào)。基于此，天士力在全產(chǎn)業(yè)鏈建立了多組分藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系和全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量保障體系，為創(chuàng)新中藥的開發(fā)提供了保障。這樣的現(xiàn)代中藥開發(fā)模式得到了國(guó)家相關(guān)部門的支持，國(guó)家科技部批準(zhǔn)建設(shè)了創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家發(fā)改委批準(zhǔn)建設(shè)了中藥先進(jìn)制造技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室。

——仿創(chuàng)結(jié)合的化學(xué)藥開發(fā)模式。天士力化學(xué)藥的創(chuàng)新研發(fā)從兩方面入手：一是以分子結(jié)構(gòu)與蛋白結(jié)合為起始的創(chuàng)新化合物設(shè)計(jì)開發(fā)，緊跟國(guó)際前沿靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)全新化合物結(jié)構(gòu)，開展成藥性研究，力爭(zhēng)研發(fā)出國(guó)際領(lǐng)先的“First in Class”類的創(chuàng)新藥物；二是以藥物化學(xué)理論為基礎(chǔ)，瞄準(zhǔn)國(guó)際熱門治療靶點(diǎn)，在目前研發(fā)階段靠前的化合物基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及結(jié)構(gòu)改造，力爭(zhēng)研發(fā)出臨床價(jià)值突出的“Best in Class”類的創(chuàng)新藥物。

在仿制藥開發(fā)上，天士力的著力點(diǎn)放在全面提升研發(fā)質(zhì)量上。具體講就是：仿制藥開發(fā)瞄準(zhǔn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，按照ICH和FDA的指南要求，高標(biāo)準(zhǔn)要求研發(fā)質(zhì)量，研究階段采用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)”的理念，攻克原研藥的技術(shù)壁壘，力爭(zhēng)在國(guó)際國(guó)內(nèi)同步上市與原研藥療效及質(zhì)量一致的仿制藥。

在具有技術(shù)特色的創(chuàng)新制劑開發(fā)上，天士力對(duì)已上市品種，以提升藥效、降低毒性、改善藥代等為目的，開展創(chuàng)新制劑研究，并形成有自己特色的創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺(tái)。目前已初具規(guī)模的技術(shù)平臺(tái)包括：無(wú)菌植入制劑技術(shù)平臺(tái)、口服緩控釋制劑技術(shù)平臺(tái)、改善難溶藥物溶解度的無(wú)菌制劑技術(shù)平臺(tái)等。

——高質(zhì)高端、高新高效的生物藥開發(fā)模式。 在天士力的產(chǎn)業(yè)布局中生物藥可以說(shuō)是異軍突起，經(jīng)過多年的潛心研究和不斷投入，目前其在這一領(lǐng)域已經(jīng)具有很強(qiáng)的技術(shù)開發(fā)能力。概括起來(lái)講，在生物藥開發(fā)中他們堅(jiān)持走高質(zhì)高端、高新高效路線。目前在許多方面都具有了很強(qiáng)的后發(fā)優(yōu)勢(shì)。一是高效生物藥CMC開發(fā)和生產(chǎn)，可完成重組蛋白、抗體、融合蛋白、ADC等多種生物項(xiàng)目的工程細(xì)胞株的構(gòu)建、篩選、表達(dá)、細(xì)胞培養(yǎng)條件優(yōu)化、純化工藝開發(fā)、質(zhì)量方法開發(fā)和建立等工作，擁有世界一流的硬件設(shè)備和經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)技術(shù)人才，具有多項(xiàng)目并行開發(fā)和樣品生產(chǎn)的條件。二是創(chuàng)新細(xì)胞治療技術(shù)，可以完成創(chuàng)新細(xì)胞治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、抗體Fab篩選，人源化、高特異性、創(chuàng)新性CAR-T和DC-T的開發(fā)。三是創(chuàng)新肽分子和融合蛋白篩選技術(shù)，借助合作伙伴擁有的國(guó)際一流的多肽藥物原研能力，結(jié)合公司自主搭建的長(zhǎng)效融合蛋白技術(shù)，可開發(fā)全球真正意義上的原創(chuàng)生物藥。四是全人源抗體噬菌體庫(kù)篩選，利用APBio生物先進(jìn)的全人源抗體篩選平臺(tái)和篩選技術(shù)（噬菌體庫(kù)及篩選技術(shù)），將獲得多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抗體和雙功能抗體產(chǎn)品的中國(guó)區(qū)權(quán)益。五是病毒載體治療性疫苗開發(fā)，與法國(guó)梅里埃集團(tuán)成立合資子公司創(chuàng)世杰，利用其擁有的國(guó)際水平的多靶點(diǎn)病毒載體平臺(tái)技術(shù)，開發(fā)系列治療性疫苗，其中T101項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入I期臨床、T601臨床申請(qǐng)已獲CFDA的IND受理。六是生物藥物PEG定點(diǎn)修飾技術(shù)，利用自研PEG定點(diǎn)修飾技術(shù)，可對(duì)重組蛋白、多肽類產(chǎn)品進(jìn)行PEG定點(diǎn)修飾從而延長(zhǎng)藥物半衰期，提高蛋白類藥物成藥性。

——“四位一體”及“研產(chǎn)銷投一體化的整合式產(chǎn)品”研發(fā)創(chuàng)新模式。天士力堅(jiān)持“自主研發(fā)、合作研發(fā)、產(chǎn)品引進(jìn)、投資市場(chǎng)優(yōu)先許可權(quán)”四位一體的產(chǎn)品研發(fā)模式，科研管理實(shí)施研產(chǎn)銷投一體化的整合式產(chǎn)品研發(fā)IPD模式，形成現(xiàn)代中藥、特色化學(xué)藥、創(chuàng)新生物藥協(xié)同發(fā)展的產(chǎn)品管線布局，目前在研項(xiàng)目76項(xiàng)，其中包括1類化學(xué)藥、生物藥23個(gè)。

綜觀天士力獲悉其藥品開發(fā)布局

綜觀天士力藥品開發(fā)的布局：在心腦血管領(lǐng)域，天士力產(chǎn)品幾乎覆蓋了心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的全過程。在治療高血脂領(lǐng)域，他們布局了全球新一代降血脂作用靶點(diǎn)的AMPK激動(dòng)劑；在抗血小板聚集領(lǐng)域，他們布局了抗血栓一類新藥P2Y12抑制劑。他們開發(fā)的普佑克作為國(guó)家“十一五”期間唯一一例治療用一類生物新藥，用于治療急性ST段抬高性心肌梗死，于2017年正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄，目前普佑克急性缺血性腦卒中的研究處于臨床Ⅲ期，普佑克急性肺栓塞的研究處于臨床Ⅱ期。在消化代謝領(lǐng)域，天士力聚焦糖尿病以及并發(fā)癥的治療，在腸道、胰腺、肝臟、肌肉脂肪等各個(gè)靶器官進(jìn)行全面布局。在腸道代謝方面布局了長(zhǎng)效GLP-1類似物，在肝臟代謝方面經(jīng)典降糖藥物鹽酸二甲雙胍目前正在開展一致性評(píng)價(jià)，在肌肉和脂肪代謝方面布局了FGFR21突變體。此外，通過投資布局了第三代胰島素。在糖尿病并發(fā)癥領(lǐng)域，復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病視網(wǎng)膜病變已經(jīng)納入2017年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》。在抗腫瘤領(lǐng)域，緊跟抗腫瘤治療最新技術(shù)，圍繞免疫治療、靶向藥物和ADC技術(shù)布局創(chuàng)新產(chǎn)品，新一代全人源抗EGFR單克隆抗體安美木已經(jīng)進(jìn)入臨床I期。在靶向藥物治療方面，他們與法國(guó)合資的子公司創(chuàng)世杰擁有重組溶瘤病毒技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)溶瘤病毒結(jié)合靶向化療治療腫瘤的雙重作用。在ADC技術(shù)方面，他們通過與國(guó)內(nèi)知名大學(xué)合作建立ADC藥物技術(shù)平臺(tái)，目前，自研的CD20抗體毒素偶聯(lián)藥物已經(jīng)開啟臨床前研究。在小分子靶向藥物治療方面，抑制DNA修復(fù)的PARP抑制劑一類新藥申報(bào)臨床。在老藥新用創(chuàng)新制劑方面，以降低毒副作用為目的的乳劑稀釋用紫杉醇注射劑已申報(bào)臨床。此外，通過戰(zhàn)略投資，天士力與法國(guó)Pharnext公司深度合作，引進(jìn)疾病大數(shù)據(jù)與專家系統(tǒng)相結(jié)合的基因網(wǎng)絡(luò)藥理創(chuàng)新組合藥物快速篩選平臺(tái)，在天津成立由天士力控股的合資公司——天士力國(guó)際基因網(wǎng)絡(luò)藥物創(chuàng)新中心有限公司。其治療腓骨肌萎縮癥的基因網(wǎng)絡(luò)藥物 PXT3003向CDE提交國(guó)際多中心申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。該產(chǎn)品現(xiàn)已完成全球300例輕中度CMT1A(腓骨肌萎縮癥IA型)患者入組篩查，目前正在積極推進(jìn)國(guó)際臨床Ⅲ期，同時(shí)尋求歐洲市場(chǎng)早期準(zhǔn)入資格。

從現(xiàn)代中藥智能制造工業(yè)體系的構(gòu)建到大生物醫(yī)藥藥品開發(fā)模式的創(chuàng)立，再到其全產(chǎn)業(yè)鏈的布局，天士力圍繞核心技術(shù)，正在一步一個(gè)腳印打造自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力。其所走的道路或許是中國(guó)藥企的一個(gè)方向。它告訴人們，面對(duì)日益激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)藥企的出路只有一個(gè)：就是不斷打造自己的核心技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力。