四家醫(yī)院能給出的三種治療方案 邊緣區(qū)淋巴瘤患者面臨確診難題

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

“除了毛發(fā)和指甲不長（腫瘤），哪都可以長。”

張薇口中，這個發(fā)病率低，但卻可能在醫(yī)院任何一個科室遇到的腫瘤，就是邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）。作為北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科主任，張薇曾遇到患者掏出手機錄音問她：為什么你說的治療方案和別家醫(yī)院給的不一樣？為什么四家醫(yī)院給出了三種治療方案？

由于藥物稀缺，醫(yī)生群體關(guān)于邊緣區(qū)淋巴瘤的診療共識討論，也是從這幾年才開始的。近日，《奧布替尼治療B細胞淋巴瘤臨床應用專家共識2024版》（以下簡稱“奧布替尼共識2.0”）在“2025年CSCO血液腫瘤學術(shù)大會”（CSCO即中國臨床腫瘤學會）上正式發(fā)布，其中新增了邊緣區(qū)淋巴瘤適應癥的臨床研究內(nèi)容。

資料顯示，奧布替尼是國內(nèi)首個且唯一針對邊緣區(qū)淋巴瘤適應癥獲批上市的BTK（布魯頓酪氨酸激酶）抑制劑。有醫(yī)生告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，“無化療方案”將成為邊緣區(qū)淋巴瘤的治療新趨勢。

圖片來源：視覺中國

易誤診、藥物少、共識少，邊緣區(qū)淋巴瘤診療難題待解

資料顯示，邊緣區(qū)淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL），NHL在所有淋巴瘤中占比約90%，B細胞類NHL占比超八成，其中約有10%左右的患者屬于邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，由于不同亞型的患者間存在顯著差異，規(guī)范的診斷治療面臨諸多困難。

根據(jù)《2024中國邊緣區(qū)淋巴瘤患者生存現(xiàn)狀和臨床診療白皮書》（簡稱“白皮書”），邊緣區(qū)淋巴瘤患者的就診科室較為分散，包括血液科、淋巴瘤科、腫瘤內(nèi)科、消化科、普外科、眼科、口腔科、呼吸科等等。診斷邊緣區(qū)淋巴瘤患者存在挑戰(zhàn)，平均有38%的患者能夠被及時診斷，而62%的患者在初次就診時可能被診斷為其他疾病，主要包括各部分炎癥、IgG4（免疫球蛋白的一種）相關(guān)性疾病、其他小B細胞淋巴瘤等。

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科主任張會來觀察到，由于誤診，許多患者經(jīng)歷了肺部、乳腺或胃切除等不必要的大型手術(shù)，最終才被診斷為邊緣區(qū)淋巴瘤，如果早期通過穿刺獲得病理診斷，患者或許可以避免手術(shù)創(chuàng)傷，甚至不用立刻治療。

據(jù)哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍介紹，邊緣區(qū)淋巴瘤與慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）類似，均屬于惰性淋巴瘤。其腫瘤細胞增長相對緩慢，臨床醫(yī)生需要以患者的無病長期生存為治療目標，并根據(jù)患者的病情判斷是要繼續(xù)觀察，還是立刻治療，而不能盲目追求疾病的高治愈率，推薦CAR-T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）、自體造血干細胞移植等一切現(xiàn)有的治療手段。

馬軍表示，藥物的多少影響著臨床指南的更新頻率，而在血液腫瘤領(lǐng)域，目前全球共有4個重要的臨床指南。在創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達的美國，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的血液腫瘤指南每年有4到6次更新，而中國目前仍以西方指南和中國臨床腫瘤學會指南為主要指導。

由于國內(nèi)此前沒有邊緣區(qū)淋巴瘤的針對性藥物，臨床醫(yī)生對于邊緣區(qū)淋巴瘤的治療在很長一段時間內(nèi)無法形成共識。直到2023年4月，奧布替尼獲批用于治療復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤患者，成為國內(nèi)首個且唯一針對邊緣區(qū)淋巴瘤適應癥獲批上市的BTK抑制劑。不過，受限于獲批適應癥，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南2024》將奧布替尼納入的是邊緣區(qū)淋巴瘤二線治療的I級推薦。

過度治療不可取，“無化療”走向一線治療仍需數(shù)據(jù)驗證

“現(xiàn)在很多邊緣區(qū)淋巴瘤是在胃和粘膜上，但做手術(shù)把胃切了、把腸切了沒有必要。不是大腫塊危及生命的時候，千萬不能做手術(shù)，使用藥物和免疫治療就（可能）完全恢復了。”

馬軍認為，對于尚未轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤的邊緣區(qū)淋巴瘤患者，過度治療不可??；張會來也表示，化療是一種傳統(tǒng)的方式，對老年邊緣區(qū)淋巴瘤患者來說副作用較大，未來應該探索無化療治療方案一線治療邊緣區(qū)淋巴瘤的可能。

而這也與奧布替尼共識2.0的內(nèi)容對應：對于復發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤患者，可選擇奧布替尼單藥持續(xù)治療，亦可選擇奧布替尼聯(lián)合其他免疫治療或免疫調(diào)節(jié)劑或免疫化療；對于初治邊緣區(qū)淋巴瘤L，前瞻和回顧性研究的初步結(jié)果表明奧布替尼聯(lián)合CD20單抗可為初治邊緣區(qū)淋巴瘤患者提供有效安全的無化療新選擇，因此推薦有治療指征且需系統(tǒng)治療的初治邊緣區(qū)淋巴瘤患者可考慮嘗試奧布替尼聯(lián)合CD20單抗方案。

不過，張會來也表示，不可能一步到位實現(xiàn)完全“無化療”。無論是從醫(yī)保角度，還是從毒性觀察來看，都需要更多循證醫(yī)學數(shù)據(jù)來證實這一理念，在此之前，化療仍是大多數(shù)邊緣區(qū)淋巴瘤患者的選擇。

白皮書顯示，2024年初，邊緣區(qū)淋巴瘤患者的一線系統(tǒng)性治療中，含化療方案（包括CD20單抗聯(lián)合苯達莫司汀、CD20單抗聯(lián)合BTK抑制劑與苯達莫司汀/CHOP/CVP等）應用比例達到66%，無化療方案（包括CD20單抗聯(lián)合BTK抑制劑、CD20單抗單藥、CD20單抗聯(lián)合來那度胺、BTK抑制劑單藥）的應用比例達到34%。

邊緣區(qū)淋巴瘤患者的二線系統(tǒng)性治療中，含化療方案的應用比例則在56%，BTK抑制劑單藥或聯(lián)合方案的應用比例達到51%。

對此，張會來認為患者有藥費的考量。他對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，奧布替尼的醫(yī)保適應癥是二線治療邊緣區(qū)淋巴瘤，如果患者希望在一線使用，目前需要自費，因此化療方案更具經(jīng)濟性。另外，利妥昔單抗和奧妥珠單抗是邊緣區(qū)淋巴瘤患者常用的CD20單抗藥物，二者雖然已經(jīng)納入醫(yī)保，但報銷適應癥尚未涵蓋邊緣區(qū)淋巴瘤。張會來曾多次呼吁將CD20單抗納入邊緣區(qū)淋巴瘤患者的醫(yī)保報銷范圍，讓患者有機會嘗試更多創(chuàng)新藥物。

《每日經(jīng)濟新聞》記者還注意到，目前國內(nèi)只有奧布替尼這一款BTK抑制劑獲批復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤適應癥，但伊布替尼和澤布替尼也獲批過復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤適應癥。具體來說，伊布替尼憑借2期單臂數(shù)據(jù)，2017年1月在美獲得加速批準治療復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤，但由于驗證性3期不順利，2023年4月伊布替尼在美被撤回該適應癥的獲批；2021年9月，澤布替尼憑借2期數(shù)據(jù)在美加速獲批用于復發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤，目前尚未完全獲批。

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