癌癥治療的“破局者”，CAR-T細胞療法的下一個前沿陣地在何處？

每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 蘭素英    

在一間白色的實驗室里，一位年輕的醫(yī)生正小心翼翼地向從白細胞中分離出的T細胞加入特異性嵌合抗原受體（CAR）基因，將其修飾為CAR T細胞，隨后將其置于實驗室中生長和繁殖，等待它們被轉化為能夠識別并消滅癌細胞的“超級戰(zhàn)士”。

這就是CAR-T療法，一種利用基因工程技術改造人體自身免疫細胞的革命性腫瘤治療方法，為無數(shù)有血液類癌癥的患者帶來了新的希望。自2017年以來，F(xiàn)DA已批準六種CAR-T細胞產(chǎn)品用于治療晚期復發(fā)或難治性血癌患者。其中，吉利德的產(chǎn)品Yescarta的銷售額在今年第三季度高達3.91億美元。

然而，這一新興療法也面臨著一些挑戰(zhàn)和風險，如安全性問題。在2023年11月底，美國食藥監(jiān)局（FDA）宣布，已收到19份報告稱患者在接受CAR-T治療后患上了一種T細胞惡性腫瘤，該機構正在對相關風險進行調查。

但不可否認，CAR-T細胞療法仍是生物科技產(chǎn)業(yè)版圖中最具潛力的賽道之一，市場也期待著其作為癌癥治療的破局者。根據(jù)國外研究公司Precedence Research的數(shù)據(jù)，2022年全球CAR-T細胞治療市場規(guī)模為38億美元，預計到2032年將達到885.2億美元左右，2023年至2032年復合年增長率將高達29.8%。

目前，CAR-T細胞療法主要針對血液性癌癥，該技術還存在哪些技術難題？下一個前沿領域又在何處？《每日經(jīng)濟新聞》記者就此采訪了倫敦大學學院細胞與基因治療教授瓦西姆·卡西姆（Waseem Qasim）。他曾在2022年主導了全球首次針對復發(fā)性T細胞白血病患者的堿基編輯細胞療法治療。

瓦西姆·卡西姆 倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院X官方賬號 

殺死癌細胞的新興免疫療法

伴隨著科學家們對癌癥病理生理和發(fā)病機制更深入的理解，癌癥治療已進入一個新時代——從傳統(tǒng)以手術、放化療為基礎的治療過渡到以個體化精準化的靶向治療和安全性及效能更高的免疫治療。而嵌合抗原受體修飾T細胞（Chimeric antigen receptor modified T cells, CAR-T cells）療法則是發(fā)展最為迅速的一種過繼性細胞免疫治療。

CAR-T療法通過提取患者自身的T細胞，再利用基因工程技術將一種特殊的受體——嵌合抗原受體（CAR）引入到T細胞中。這些經(jīng)過改造的T細胞被重新輸回患者體內(nèi)，能夠識別并攻擊攜帶特定抗原的癌細胞。T細胞除了來自患者自身之外（自體），也可以從其他健康供體中采集（同種異體）。

瓦西姆·卡西姆在向記者解釋該療法的技術原理時說道，“T細胞是白細胞，是我們免疫系統(tǒng)的重要組成部分。通常情況下，它們的作用是抵抗感染，并殺死受感染的細胞，還可以攻擊某些類型的癌癥。”

“在CAR-T療法中，我們收集這些細胞，并使用‘基因療法’對其進行改造。在這種情況下，CAR-T細胞被設計為僅針對一個目標具有活性，能夠識別這個目標細胞表面的標志，然后殺死該細胞。”他進一步解釋道。

瓦西姆·卡西姆目前還在倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院從事血液和骨髓干細胞移植方面的工作。他告訴記者，血液和骨髓干細胞中有非常多的T細胞，在20多年的從業(yè)生涯中，他及其團隊已經(jīng)積累了如何收集和修飾T細胞的豐富經(jīng)驗。

卡西姆向記者表示，“目前CAR-T細胞療法主要針對血液性癌癥，包括兒童和成人的白血病和淋巴瘤。”

去年，倫敦大學學院和大奧蒙德街兒童醫(yī)院為一名13歲的復發(fā)性T細胞白血病患者提供了堿基編輯T細胞進行治療。這是全球首次使用堿基編輯的CAR-T細胞療法，其中使用的堿基編輯技術則是由卡西姆領導的研究小組設計和開發(fā)。

圖片來源：倫敦大學學院官網(wǎng)截圖

在提及這個案例時，卡西姆向記者表示，“去年，全球首次使用堿基編輯的CAR-T細胞來治療耐藥性白血病。這位患者情況良好，一年多后白血病就痊愈了。”

“堿基編輯是CRISPR技術的一項進步，我們現(xiàn)在可以用化學方法改變DNA密碼的單個字母，而不是切割DNA。”他說道。與此同時，他提到了CRISPR技術在CAR-T治療中的潛力，“CRISPR是指一種像分子剪刀一樣剪斷基因的新技術，它有助于改善CAR-T細胞的設計和功能。”

挑戰(zhàn)仍存：安全、時間、專業(yè)實驗室

在傳統(tǒng)的癌癥治療如放射治療或化療中，健康細胞和癌細胞無法被明顯區(qū)分。這意味著，傳統(tǒng)治療會同時攻擊兩種類型的細胞，從而導致嚴重的副作用。相比之下，CAR-T療法利用患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，對細胞的識別更為精準。

“（改造后的）T細胞就像有生命的藥物，它們不僅可以進入組織，還可以追蹤逃逸正常治療的細胞，如白血病。” 瓦西姆·卡西姆告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，“也因此，我們使用CAR-T 來治療最難治療的血癌。”

盡管CAR-T療法可能代表著癌癥治療領域的極大進步，對這一療法的廣泛推廣仍然還有很長的路要走。每經(jīng)記者注意到，CAR-T療法的障礙之一是T細胞功能障礙，包括細胞衰竭或衰老，這將使得它們進入人體后的工作效率降低。

例如，CAR-T細胞在輸注到患者體內(nèi)時也可能會出現(xiàn)不受控制的增殖，從而導致潛在危及生命的炎癥和毒性。除此之外，同種異體CAR-T還存在較高的安全風險，例如免疫排斥和移植物抗宿主?。℅VHD）等風險。

值得注意的是，今年11月28日，美國食藥監(jiān)局（以下簡稱FDA）宣布，已收到19份報告稱患者在接受CAR-T治療后患上了一種T細胞惡性腫瘤。FDA表示，目前所有靶向BCMA和CD19的CAR-T療法都存在導致T細胞淋巴瘤的風險。該機構正在調查對相關風險進行調查，并正在評估采取監(jiān)管行動的必要性。

貝勒醫(yī)學院細胞和基因治療中心的CAR-T專家馬克西姆•馬蒙金（Maksim Mamonkin）稱，在臨床試驗中，繼發(fā)性癌癥“絕對不是經(jīng)常發(fā)生，也不是我們所期望的。但當商業(yè)化產(chǎn)品用于成千上萬的病人的治療時，這可能會成為一個偶發(fā)性問題。”他解釋道，T細胞癌癥可能在患者接受化療等其他癌癥治療后發(fā)生。如果無意中收集了癌前細胞，并將其用于CAR-T治療，可能會導致繼發(fā)性癌癥。

除了以上的風險因素外，卡西姆對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，“成本、時間以及所需的特殊實驗室是目前（推廣該療法）的主要障礙。不過，預計未來出現(xiàn)的新技術可能應該能幫助解決其中一些問題。”

據(jù)報道，為每位患者提取T細胞、對細胞進行工程改造、擴增和輸注都需要相當長的時間，這意味著患者必須等待很長時間才能進行治療。除此之外，這一過程對專業(yè)設施、科學和后勤支持提出了嚴格要求。

這些限制也意味著這一療法的經(jīng)濟成本極高。以諾華公司的CAR-T細胞治療技術為例，一次治療費用為47.5萬美元（約合人民幣約330萬元）。

市場升溫，資本追逐

據(jù)醫(yī)療市場研究出版商Kalorama Information的數(shù)據(jù)，2023年前三季度，全球細胞和基因治療領域共融資270 億美元，主要集中在T細胞療法（CAR-T、TCR-T、TIL）、NK細胞療法等方向。目前，該領域已經(jīng)有超過1500家企業(yè)參與，最活躍的公司包括牛津生物醫(yī)學、安斯泰來制藥、武田制藥、禮來、百時美施貴寶、諾華等。

其中，CAR-T細胞療法已經(jīng)展示出了巨大的市場潛力。自2017年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準六種CAR-T細胞產(chǎn)品用于治療晚期復發(fā)或難治性血癌患者，分別是百時美施貴的Breyanzi及其合作療法Abecma、強生旗下楊森和傳奇生物的Carvykti、諾華的Kymriah以及吉利德科學的Tecartus和Yescarta。

圖片來源：每經(jīng)編輯 蘭素英制圖

據(jù)吉利德科學近期發(fā)布的2023年第三季度財報，Yescarta的銷售額當季同比增長23%，達到3.91億美元；Tecartus銷售額同比增長18%，達到9600萬美元。而傳奇生物的Carvykti在美國上市的第一個年度銷售額就達到了1.34億美元。

在國內(nèi)市場，今年11月上旬，合源生物CD19 CAR-T納基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療成人復發(fā)或難治性急性B淋巴細胞白血病。這是首款在中國獲批上市的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，也是第四款上市的CAR-T療法。國內(nèi)此前已經(jīng)上市的三款CAR-T療法分別是復星凱特奕凱達、藥明巨諾倍諾達和馴鹿生物福可蘇。

根據(jù)國外研究公司Precedence Research的數(shù)據(jù)，2022年全球CAR-T細胞治療市場規(guī)模為38億美元，預計到2032年將達到885.2億美元左右，2023年至2032年復合年增長率將高達29.8%。

圖片來源：每經(jīng)編輯蘭素英制圖

就國內(nèi)市場而言，潛力也不容小覷。據(jù)新華社，《The Lancet Haematology》發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年~2021年，國內(nèi)CAR-T細胞療法公司融資額就高達23.7億美元。據(jù)研究機構弗若斯特沙利文預測，中國CAR-T市場規(guī)模到2030年有望達到289億元（約合40億美元）。

下一個陣地：治療實體瘤

對于該技術的下一個前沿領域，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的專家們認為，在于實體瘤領域的治療，例如肺癌、腎癌、骨癌等等。

發(fā)表在國際醫(yī)學雜志《分子治療腫瘤學》上的一篇論文寫道，CAR-T療法治療實體惡性腫瘤是一個令人興奮的前沿領域，但尚未實現(xiàn)，且必須克服幾個障礙，包括用于CAR-T細胞靶向的實體瘤抗原，（將T細胞）運輸?shù)侥[瘤、腫瘤抗原的成功浸潤和結合，克服 CAR-T細胞的內(nèi)在因素以及可能影響該細胞效力和持久性的外在因素。

而這幾個障礙中，關于實體瘤抗原的問題又最為值得關注。該論文提到，大多實體瘤中缺乏這種抗原，盡管新抗原（Neoantigen，是一類由腫瘤特異性突變產(chǎn)生的HLA結合肽，具有高度的免疫原性，由于它們不存在于正常組織中，因此繞過了中央胸腺耐受性）可以避免為CAR-T細胞治療選擇抗原靶點的常見問題，但它們不適用于大量患者。

此外，即使在選擇了最佳抗原靶標后，CAR-T的功能也取決于防止腫瘤逃逸免疫原性表位的能力等因素，也就是說，仍然存在腫瘤逃逸的可能性。以上這些因素都是導致該療法在實體瘤中治療效果不佳的原因。

不過，研究人員正在探索如何改善這種療法的安全性和有效性，例如通過改進設計或開發(fā)新的靶點。

例如，得克薩斯大學MD安德森癌癥中心的胸部/頭頸腫瘤內(nèi)科主任John Heymach及其團隊看到了該療法在治療小細胞肺癌上的潛力。他們近期在Cancer Cell雜志上發(fā)表的結果表明，當與靶向藥物相結合時，CAR-T細胞針對耐藥持久細胞表達的細胞表面蛋白，可以更有效地延遲完全耐藥的出現(xiàn)。

“我們相信這些發(fā)現(xiàn)可能廣泛適用于產(chǎn)生不同類型治療耐藥機制的其他腫瘤類型。” Heymach這樣說道。

盡管仍有大量工作要做，但研究人員對CAR-T細胞療法在實體瘤上的未來持樂觀態(tài)度。“我們看到了一些非常令人鼓舞的結果，例如成功地運輸和滲透到（實體）腫瘤中，以及在選定的患者中注意到顯著的客觀反應。”得克薩斯大學MD安德森癌癥中心干細胞移植教授Samer Srour 說道。“這再次證實了CAR-T細胞在實體瘤中的應用，并提供了概念證明。”

卡西姆認為，“可能需要更長的時間才能使相同的方法適用于更復雜的癌癥，并且其中一些可能會與藥物或化療結合使用。”

不過，作為細胞治療的代表，CAR-T療法輝煌的未來或許已經(jīng)不遠。

封面圖片來源：倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院X官方賬號