每日經(jīng)濟(jì)新聞 2023-12-13 22:34:15
◎12月13日,科濟(jì)藥業(yè)方面回復(fù)記者稱,F(xiàn)DA本次并未針對公司臨床數(shù)據(jù)提出疑問,此次FDA的專業(yè)建議主要是因CMC相關(guān)問題,有些員工培訓(xùn)等遺留問題需進(jìn)行合規(guī)完善,并非針對工藝問題,這也讓公司有了明確的觀察項(xiàng),幫助公司更有針對性地提升。
◎科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官李宗海認(rèn)為,根據(jù)FDA報告中的數(shù)據(jù),在接受CAR-T治療的患者中,T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率僅約萬分之一或二,應(yīng)該屬于“極小概率事件”。并且,由于CAR-T細(xì)胞治療目前的患者受眾大多屬于末線腫瘤病人或是特別晚期的病人,這類患者群體產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤或是第二腫瘤的概率相比正常人肯定是要更高的。
每經(jīng)記者 許立波 每經(jīng)編輯 魏官紅
12月12日,科濟(jì)藥業(yè)(HK02171,股價6.57港元,市值38億港元)公告,公司在美國的子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京時間12月11日晚上收到美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的通知,要求暫停CT053、CT041和CT071的臨床試驗(yàn),等待對位于北卡羅來納州達(dá)勒姆的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后得出的結(jié)論。
科濟(jì)藥業(yè)表示,將對現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(cGMP)進(jìn)行全面檢查和改進(jìn),并承諾與FDA密切合作,解決檢查發(fā)現(xiàn)的問題,以確保臨床試驗(yàn)和上市申請的順利進(jìn)行和高質(zhì)量生產(chǎn)。
12月13日,科濟(jì)藥業(yè)方面回復(fù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者稱,F(xiàn)DA本次并未針對公司臨床數(shù)據(jù)提出疑問,此次FDA的專業(yè)建議主要是因CMC(藥學(xué)研究部分)相關(guān)問題,有些員工培訓(xùn)等遺留問題需進(jìn)行合規(guī)完善,并非針對工藝問題,這也讓公司有了明確的觀察項(xiàng),幫助公司更有針對性地提升。公司有信心盡快完成整改方案并提供給FDA,以及后續(xù)保持交流、落實(shí)整改。
受此消息影響,科濟(jì)藥業(yè)股價遭遇重挫,13日盤中一度跌超35%,截至收盤下跌30.4%。
科濟(jì)藥業(yè)是一家在中國及美國擁有業(yè)務(wù)的生物制藥公司,主要專注于治療實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的創(chuàng)新嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法。2014年成立至今,科濟(jì)藥業(yè)建立了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新型CAR-T細(xì)胞研制、臨床試驗(yàn)到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞研究與開發(fā)平臺。
此次被FDA暫停的3項(xiàng)研發(fā)管線,均是科濟(jì)藥業(yè)重點(diǎn)布局的CAR-T細(xì)胞療法。官網(wǎng)資料顯示,科濟(jì)藥業(yè)的主要候選產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液(研發(fā)代號:CT053),是一種用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的自體BCMA CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品;CT041是一種用于治療胃癌、胰腺癌及其他實(shí)體瘤的、靶向CLDN18.2的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品;CT071是一種靶向G蛋白偶聯(lián)受體C組5成員D(GPRC5D)的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品,用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤或復(fù)發(fā)/難治原發(fā)性漿細(xì)胞白血病。
圖片來源:公司官網(wǎng)截圖
科濟(jì)藥業(yè)方面表示,此次事件中FDA并非針對工藝問題和臨床數(shù)據(jù)。
需要指出的是,由于CAR-T細(xì)胞治療是一種高度定制化的治療手段,需要經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員來完成,質(zhì)量控制檢測更是貫穿于整個過程。從生產(chǎn)工藝的角度來看,相較于傳統(tǒng)藥物,CAR-T細(xì)胞療法的制備流程要更為復(fù)雜精密。
根據(jù)CXO企業(yè)近岸蛋白發(fā)布在官網(wǎng)上的資料,CAR-T細(xì)胞治療生產(chǎn)流程包括采集病患或者健康供體的外周血單核細(xì)胞(PBMC)、T細(xì)胞分離激活、T細(xì)胞體外基因修飾、CAR-T細(xì)胞體外擴(kuò)增、CAR-T細(xì)胞質(zhì)量監(jiān)控、CAR-T細(xì)胞回輸病患體內(nèi)這六個主要步驟。目前,細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制分為四個方面,分別為安全性、純度、效力以及均一性,這些質(zhì)量控制會貫穿CAR-T生產(chǎn)的各個階段。
這些主要步驟中存在多處工藝難點(diǎn):如細(xì)胞分離過程中要分離得到盡可能多的T細(xì)胞,同時要將粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、抗凝劑等對后續(xù)細(xì)胞生產(chǎn)有影響的雜質(zhì)去掉。同時,CAR基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)則是制備CAR-T的關(guān)鍵,載體的導(dǎo)入效率影響著CAR-T產(chǎn)品的成本和產(chǎn)量,載體的性質(zhì)和批間穩(wěn)定性則影響著CAR-T的質(zhì)量。另外,CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增培養(yǎng)對于生產(chǎn)也極為關(guān)鍵,要確保期間不會出現(xiàn)感染問題,以及可能對T細(xì)胞擴(kuò)增和存活有害的物質(zhì)。
相關(guān)監(jiān)管部門也因此對細(xì)胞治療產(chǎn)品的GMP有特別嚴(yán)格的環(huán)境潔凈程度和操作要求,環(huán)境監(jiān)控必須經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證和實(shí)時監(jiān)測。即使如此,CAR-T細(xì)胞治療也時常在審評時被暴露存在CMC缺陷。
據(jù)藥品法規(guī)企業(yè)科志康醫(yī)藥的中美審評解析,根據(jù)FDA公開的6款上市CAR-T藥物的審評文件整理,可以發(fā)現(xiàn)CAR-T藥物在BLA審評時都會出現(xiàn)大大小小的CMC缺陷,其中頻率最高的CMC缺陷是分析方法的相關(guān)問題,諸如方法驗(yàn)證不充分、方法適用性證明不足等,F(xiàn)DA要求申請人提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)依據(jù)以及風(fēng)險評估等支持性信息來輔助說明,必要時也可能要求申請人在上市后開展額外驗(yàn)證研究。
此外發(fā)生頻率較高的CMC缺陷則是原輔料質(zhì)量控制和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)兩方面。在初次遞交申請時,不少藥企常常出現(xiàn)原輔料合規(guī)證明文件遺漏的情況,無法充分證明材料的選擇依據(jù)。另外還有部分材料并未按照法規(guī)與藥典要求進(jìn)行內(nèi)部檢測控制,在審評時也容易遭到監(jiān)管機(jī)構(gòu)質(zhì)疑。而對于產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這一項(xiàng),常出現(xiàn)的問題便是增減檢測項(xiàng)目以及調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)范圍。
CAR-T細(xì)胞療法的復(fù)雜工藝所帶來的高昂成本,也是導(dǎo)致其商業(yè)化后的治療費(fèi)用過高、短時期內(nèi)難以快速放量的一大根本原因。
值得注意的是,在最近11個交易日中,科濟(jì)藥業(yè)已遭遇兩次股價大跌的情況,上一次也是由于FDA針對CAR-T細(xì)胞療法的一則公告。
當(dāng)?shù)貢r間11月28日,F(xiàn)DA在官網(wǎng)發(fā)布公告稱,將調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產(chǎn)品存在的引發(fā)T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險。
FDA表示,已確定目前批準(zhǔn)的所有BCMA定向和CD19定向轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細(xì)胞免疫療法都有T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險。產(chǎn)品包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi,傳奇生物的Carvykti,諾華的Kymriah,吉利德的Tecartus和Yescarta。
對于FDA的這則公告,此前科濟(jì)藥業(yè)在其微信公眾號上發(fā)表聲明稱,截至目前,科濟(jì)藥業(yè)在研CAR-T產(chǎn)品,臨床試驗(yàn)治療患者總數(shù)超過500例,其中靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品250余例,未觀察到T細(xì)胞腫瘤案例。“我們認(rèn)為,這次事件對公司產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程沒有實(shí)質(zhì)影響”。
圖片來源:微信公眾號截圖
FDA針對CAR-T細(xì)胞療法和科濟(jì)藥業(yè)的兩項(xiàng)聲明之間是否存在聯(lián)系?對此,科濟(jì)藥業(yè)方面回應(yīng)稱,兩者并無關(guān)聯(lián)。“在時間線上,F(xiàn)DA先是發(fā)了公告,然后又給我們批了IND(新藥臨床試驗(yàn)申請),現(xiàn)在是工廠改進(jìn),一碼歸一碼,F(xiàn)DA還是就事論事的。這次檢查是有一些有待提升的地方,F(xiàn)DA的專業(yè)建議讓我們有了明確的觀察項(xiàng)。”
科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官李宗海也在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時指出,F(xiàn)DA是出于謹(jǐn)慎、對公眾負(fù)責(zé)任的態(tài)度而做這個調(diào)查,因?yàn)楫吘笴AR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在美國治療很多病人了,因此需要通過這種調(diào)查來更好理解CAR-T和繼發(fā)性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性。
李宗海認(rèn)為,根據(jù)FDA報告中的數(shù)據(jù),在接受CAR-T治療的患者中,T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率僅約萬分之一或二,應(yīng)該屬于“極小概率事件”。并且,由于CAR-T細(xì)胞治療目前的患者受眾大多屬于末線腫瘤病人或是特別晚期的病人,這類患者群體產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤或是第二腫瘤的概率相比正常人肯定是要更高的(根據(jù)公開資料,這種比例甚至可以高到1%左右),因此,即使沒有接受過CAR-T治療,這些患者也很有可能自然產(chǎn)生第二腫瘤。
李宗海表示,極少數(shù)情況下兩者可能存在一定關(guān)聯(lián)性,“但其他腫瘤治療(手段)往往也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生影響,也可能產(chǎn)生激發(fā)腫瘤的風(fēng)險,最終還是要看獲益風(fēng)險比”。
不過,李宗海也提到,仍需謹(jǐn)慎觀察CAR-T細(xì)胞治療與繼發(fā)性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性,因?yàn)镃AR-T的應(yīng)用前景并不僅限于腫瘤治療,將來還可能應(yīng)用于一些慢性病,包括免疫性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域。這些疾病領(lǐng)域哪怕有萬分之幾的可能致癌,也會受到更大關(guān)注。因此FDA此次的調(diào)查對做慢性病的CAR-T公司可能沖擊更大一些,對做腫瘤的公司的影響相對較小。“CAR-T細(xì)胞治療在慢病領(lǐng)域需要更長時間的觀察和理解這種獲益風(fēng)險比以及與繼發(fā)性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性。”
封面圖片來源:視覺中國-VCG211171429150
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