口服“減肥針”要來了？司美格魯肽50mg片劑III期研究成功，但生物利用度仍較低

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 張海妮    

5月22日，諾和諾德公布司美格魯肽50mg片劑的減重IIIa期OASIS 1研究數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，從試驗(yàn)藥物角度（所有患者均堅(jiān)持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評(píng)估時(shí)：患者的平均基線體重為105.4kg。接受治療68周之后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，89.2%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為24.5%。

諾和諾德預(yù)計(jì)，將于今年在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)司美格魯肽50mg片劑的監(jiān)管批準(zhǔn)。

口服版司美格魯肽可以說是口服GLP-1藥物“從零到一”的突破。此前由于其生物利用度低、半衰期短等特性，一直難以在給藥方式上實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新。值得注意的是，雖然口服版司美格魯肽在減重適應(yīng)癥方面也得到了較好的臨床試驗(yàn)結(jié)果，但其藥物特性或決定了其用藥劑量遠(yuǎn)超皮下注射劑。

治療68周后 司美格魯肽50mg組患者體重減輕17.4%

諾和諾德官網(wǎng)發(fā)布的新聞稿顯示，OASIS 1研究共納入667例伴有一種或多種并發(fā)癥的肥胖或超重成人患者，旨在評(píng)估口服司美格魯肽（50mg，每日1次）對(duì)比安慰劑的減重效果和安全性。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在接受治療時(shí)都需要生活方式干預(yù)，研究的主要終點(diǎn)為第68周患者的體重變化百分比和減重≥5%的患者比例。

結(jié)果顯示，從試驗(yàn)藥物角度（所有患者均堅(jiān)持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評(píng)估時(shí)：患者的平均基線體重為105.4kg。接受治療68周之后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，89.2%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為24.5%。

從治療策略角度（不管患者是否堅(jiān)持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評(píng)估時(shí)：司美格魯肽50mg組患者的體重減輕15.1%，而安慰劑組患者的體重則減輕2.4%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，84.9%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為25.8%。

此外，司美格魯肽50mg片劑具有良好的安全性和耐受性。最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，且絕大多數(shù)為輕度到中度，并隨著時(shí)間的推移而減少，與GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物一致。胃腸道不良事件在劑量升級(jí)期間最為突出。

在諾和諾德官網(wǎng)發(fā)布的新聞稿中，諾和諾德開發(fā)部執(zhí)行副總裁Martin Holst Lange表示：“該試驗(yàn)結(jié)果表明，50mg片劑與司美格魯肽注射液（2.4mg）在STEP 1研究中治療肥胖癥的減重效果相當(dāng)。可以選擇每日服用司美格魯肽片劑或者每周注射司美格魯肽以治療肥胖癥，將有可能為患者和醫(yī)療保健提供者提供選擇最適合個(gè)人治療偏好的機(jī)會(huì)”。

諾和諾德預(yù)計(jì)，將于今年在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)司美格魯肽50mg片劑的監(jiān)管批準(zhǔn)。

GLP-1領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈 給藥方式創(chuàng)新成突圍手段之一

司美格魯肽注射液可以說是當(dāng)下全球最炙手可熱的藥物，但其同樣面臨競(jìng)爭(zhēng)者來勢(shì)洶洶的局面。其中，禮來的替爾泊肽居于首位。

2022年5月，禮來公司開發(fā)的注射降糖藥物替爾泊肽注射液在美國(guó)獲批，以幫助改善2型糖尿病患者的血糖控制。該產(chǎn)品是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，可通過雙重作用機(jī)制激活參與血糖控制的激素受體。2022年，該產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)銷售額4.83億美元。

去年9月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，替爾泊肽注射液在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，用于在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

今年4月，禮來宣布替爾泊肽注射液SURMOUNT-2三期臨床研究在治療肥胖或超重2型糖尿病患者的938名成人受試者中，替爾泊肽實(shí)現(xiàn)高達(dá)15.7%的體重下降。

該月，美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示，禮來在該網(wǎng)站上登記了一項(xiàng)Ⅲb期臨床試驗(yàn)（SURMOUNT-5），該研究目的在于評(píng)估禮來的替爾泊肽注射液與諾和諾德的2.4mg司美格魯肽用于成人肥胖或超重伴有體重相關(guān)合并癥的非2型糖尿病患者的有效性與安全性。這意味著，兩個(gè)降糖減重藥物領(lǐng)域的強(qiáng)者將展開頭對(duì)頭比拼。

在注射劑領(lǐng)域?qū)⒚媾R競(jìng)爭(zhēng)的背景下，諾和諾德也在努力開發(fā)依從性更好的劑型。前述司美格魯肽口服劑型就是其中之一。

在GLP-1藥物領(lǐng)域，劑型的更迭對(duì)于藥物的興衰具有重要作用。此前，在糖尿病適應(yīng)癥中，受長(zhǎng)效劑的沖擊，短效劑失去了增長(zhǎng)動(dòng)力，開始黯然落幕。目前，司美格魯肽以及度拉糖肽兩款長(zhǎng)效制劑增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁。同時(shí)在這一適應(yīng)癥方面，口服司美格魯肽片（Rybelsus）已拉開競(jìng)爭(zhēng)帷幕，于2019年9月獲FDA批準(zhǔn)治療2型糖尿病。

肥胖適應(yīng)癥中，臨床印證有減重功效的利拉魯肽也抵不過短效的硬傷，增速已被司美格魯肽遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開。

對(duì)于糖尿病、肥胖等慢性疾病而言，給藥方式的便利性尤為重要。但此前，由于GLP-1激動(dòng)劑均為大分子多肽類似物，多肽半衰期短、大分子口服生物利用度低，該產(chǎn)品長(zhǎng)期難以在給藥方式上實(shí)現(xiàn)突破。

司美格魯肽片的獲批上市使其成為全球首個(gè)獲批的口服GLP-1藥物。但公開資料顯示，司美格魯肽片的生物利用度僅0.4%~1%，用藥劑量遠(yuǎn)超皮下注射劑。作為以多肽原料為主的藥物，該產(chǎn)品的成本注定不會(huì)便宜，與生物制劑相比，口服產(chǎn)品所需的原料藥量要大得多。同時(shí)，司美格魯肽片的吸收會(huì)受到食物的干擾，服用過程也有特殊限制。

封面圖片來源：視覺中國(guó)-VCG21gic6332800