第29個(gè)世界阿爾茨海默癥日丨搖搖晃晃的研發(fā)路旁，亟需“血檢”診斷和專職照護(hù)的好消息

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

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面對(duì)記憶消失卻無能為力，有心照料卻分身乏術(shù)，是阿爾茨海默癥患者與親屬的兩種苦衷。

9月21日是第29個(gè)世界阿爾茨海默病日。如熱映電影《媽媽！》中的65歲女兒一樣，國(guó)內(nèi)上千萬阿爾茨海默癥患者不僅承受認(rèn)知功能、行為能力衰退、精神狀態(tài)反復(fù)的痛苦，還面臨無法行走乃至多器官衰竭的生命危險(xiǎn)。

電影中85歲母親所代表的患者家屬群體更加龐大。他們一面梳理著“安理申”“美金剛”等為數(shù)不多的上市藥物，在飄忽未定的臨床效果間等待新藥；另一面在時(shí)間的縫隙中奔波，盡力積攢照料親人的時(shí)間。

未來，什么能減輕阿爾茨海默癥帶給我們的痛苦？早期診斷的“血檢”，以及正在起步的專職照護(hù)無疑是兩個(gè)好消息。而推動(dòng)前者完成從科研向市場(chǎng)的轉(zhuǎn)化，幫助后者解決硬件環(huán)境、人員培訓(xùn)配置問題，還需要資本的積極參與。

全球僅有8款藥物上市，致病機(jī)制仍在“搖擺”

公眾常把阿爾茨海默癥（AD）與“老年癡呆癥”畫等號(hào)，與AD龐大的患者群體有關(guān)。

據(jù)9月20日國(guó)家衛(wèi)生健康委老齡司司長(zhǎng)王海東介紹，我國(guó)60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬是阿爾茨海默病患者。

隨著人口老齡化水平提高，這個(gè)數(shù)字將持續(xù)攀升，預(yù)計(jì)到2050年全球AD患者將達(dá)到1.52億人，中國(guó)AD患者將突破4000萬人，可能仍是全球患病人數(shù)最多的國(guó)家。

但面對(duì)快速擴(kuò)大的市場(chǎng)，已上市的阿爾茨海默癥藥物屈指可數(shù)。

其中，1993年至2014年上市的AD藥物只能緩解癥狀，無法有效地減緩AD病程的惡化；隨后，甘露特鈉膠囊和阿杜那單抗相繼問世，全球上市的AD治療藥物總數(shù)達(dá)到8種。

獲批上市的AD藥物匯總。圖片來源：《阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和藥物研發(fā)進(jìn)展》 

藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢的原因在于“發(fā)病機(jī)制”未確定。目前，流傳較廣的相關(guān)學(xué)說包括Aβ假說、tau蛋白假說、膽堿能假說、APOE4風(fēng)險(xiǎn)基因假說和其他假說。

在早期獲批藥物中，他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏均基于膽堿能假說開發(fā)，近年獲批上市的藥物以Aβ假說為基礎(chǔ)。但即便如此，這一主流發(fā)病機(jī)制學(xué)說也時(shí)常“搖擺”。

今年7月，《科學(xué)（Science）》雜志在半年的調(diào)查后發(fā)布一篇報(bào)告，指出2006年發(fā)表的一篇支持“腦組織中的Aβ（β淀粉樣蛋白）斑塊是致病的主要原因”的論文涉嫌造假。

雖然涉事論文中研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，也并非該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式，但該次學(xué)術(shù)造假風(fēng)波，再為本就不順暢的AD藥物研發(fā)蒙上一層陰影。

值得一提的是，1998年至2017年，共有146個(gè)AD藥物研發(fā)宣告失敗。其中，他克林由于有嚴(yán)重不良反應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而黯然退市。

臨床效果充滿爭(zhēng)議，后續(xù)研究需提前治療階段

AD藥物上市難，而即便是已上市的AD藥物，也常因效果不明確陷入爭(zhēng)議。

2019年，綠谷制藥的甘露特鈉膠囊在國(guó)內(nèi)附條件獲準(zhǔn)上市，與渤健2021年在美國(guó)附條件獲批的阿杜那單抗構(gòu)成“改變病程終點(diǎn)”的兩大藥物，前者還成功通過2021年醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，振奮了國(guó)內(nèi)AD患者家庭的精神。

9月21日晚，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)（ADC）副主任委員兼秘書長(zhǎng)、北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師孫永安接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話采訪，表示這一方面是因?yàn)闃I(yè)內(nèi)尚未對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制形成共識(shí)，基于一種機(jī)制研發(fā)上市的AD藥物總是不可避免地遭到反對(duì)；另一方面則是因?yàn)閮煽钏幬锏纳鲜星芭R床研究數(shù)據(jù)“介于有效和無效之間”，患者迫切需要的是藥物上市更大的推動(dòng)力。

那么，市場(chǎng)是否買賬呢？渤健財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，阿杜那單抗于去年6月上市后，2021年銷售額僅300萬美元，2022年第一季度藥物銷售額為280萬美元。

受年初國(guó)際局勢(shì)緊張及醫(yī)藥資本市場(chǎng)寒冬影響，綠谷制藥今年5月提前終止了甘露特鈉膠囊（GV-971）國(guó)際多中心3期臨床研究。

與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)投資界和科研界對(duì)于AD藥物的研發(fā)呈現(xiàn)出“冰火兩重天”的情況?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者聯(lián)系多位醫(yī)藥健康投資人士，對(duì)方均表示對(duì)阿爾茨海默癥藥物相關(guān)項(xiàng)目沒有太多關(guān)注，有投資人士表示阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的困難在于機(jī)制未明確，基礎(chǔ)研究的問題還未解決。

但作為臨床醫(yī)生，孫永安對(duì)于AD藥物研發(fā)的態(tài)度是樂觀的。他表示，AD是一種慢性神經(jīng)退行性病變，在15~20年的潛伏期中，患者神經(jīng)元將被緩慢破壞而不出現(xiàn)任何臨床癥狀；等出現(xiàn)臨床癥狀后，大量神經(jīng)元破壞已經(jīng)不可逆，輕、中、重度癥狀的進(jìn)展期分別為1~3年、2~10年和8~12年。

因此，同一款藥物用于不同階段患者，治療效果可能大相徑庭，對(duì)于病程仍處于潛伏期的患者，研究藥物療效的價(jià)值更大。在這方面，已上市AD藥物可以享有在真實(shí)世界中進(jìn)行更大樣本量研究的優(yōu)勢(shì)，但需要早期診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

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技術(shù)助力診斷關(guān)口前移，專職照護(hù)產(chǎn)業(yè)正起步

“（AD藥物研發(fā)）大部分都是負(fù)面的消息，但其實(shí)目前在診斷方面有一個(gè)很好的消息。”

孫永安告訴記者，臨床機(jī)構(gòu)此前檢測(cè)與阿爾茨海默病相關(guān)的特異性生物標(biāo)記物，主要用PET-CT或者腰穿檢查腦脊液，前者具有輻射、費(fèi)用昂貴，而且機(jī)構(gòu)覆蓋率低，后者屬于有創(chuàng)檢查較難被健康人群接受，因此都沒有大量普及。

但近兩年，國(guó)外科研人員發(fā)現(xiàn)血液中異常的pTau181、pTau231、pTau217可以間接反映大腦中阿爾茨海默病的病理改變。換言之，患者出現(xiàn)臨床癥狀前，可以通過“驗(yàn)血”提前診斷阿爾茨海默癥，并且這一方法可將診斷關(guān)口前移到患者出現(xiàn)癥狀的前15~20年，對(duì)于患者在病程極早期接受危險(xiǎn)因素管控，延緩病程進(jìn)展具有重大意義。

不過，據(jù)孫永安介紹，雖然在某些國(guó)家這一檢測(cè)方法已經(jīng)進(jìn)入實(shí)踐階段，但總體來看也還沒有完全面向市場(chǎng)；國(guó)內(nèi)目前只有pTau181試劑可以生產(chǎn)、購(gòu)買，pTau231、pTau217試劑生產(chǎn)仍為空白。

未來，如果這種檢測(cè)手段的可靠性能得到進(jìn)一步驗(yàn)證，并被納入45歲及以上人群的體檢中，就可以與目前的危險(xiǎn)因素管控、適當(dāng)藥物治療相得益彰，在很大程度上延緩阿爾茨海默癥疾病的發(fā)生。

與此同時(shí)，產(chǎn)業(yè)端也頻頻傳出好消息。近日，上海博斯騰網(wǎng)絡(luò)科技有限公司在千驥資本領(lǐng)投、多名股東跟投下，完成數(shù)億元A+輪融資。據(jù)悉，本輪資金將主要用于投入科研課題、產(chǎn)品升級(jí)，以及院內(nèi)和院外的業(yè)務(wù)拓展；進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“全民篩查”和“科學(xué)干預(yù)”，構(gòu)建全國(guó)范圍的數(shù)字化“癡呆防治”體系。

此外，國(guó)內(nèi)專職照護(hù)產(chǎn)業(yè)也逐漸起步。以泰康之家為代表的養(yǎng)老社區(qū)也在護(hù)理公寓專門設(shè)置“記憶照護(hù)區(qū)”，專門接收患有阿爾茨海默癥的老人，通過還原現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)景幫助老人找回記憶。

而據(jù)孫永安接觸阿爾茨海默癥患者和專職照護(hù)機(jī)構(gòu)的切身感受，面向阿爾茨海默癥患者的專職照護(hù)機(jī)構(gòu)，以及配套設(shè)施生產(chǎn)企業(yè)的市場(chǎng)非常廣闊，但目前，真正從事阿爾茨海默癥患者照護(hù)的專職人員并不多，產(chǎn)業(yè)內(nèi)從業(yè)者需要解決硬件環(huán)境、專業(yè)看護(hù)人員培訓(xùn)等問題。

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