本世紀最具影響力之一的阿爾茨海默癥開創(chuàng)性論文涉嫌造假！長達16年、耗資上百億元的研究付諸東流？

每經(jīng)記者 文巧  陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 高涵    

將近一年前，范德堡大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格（Matthew Schrag）在接到一通電話后，開始調(diào)查一種名為Simufilam的阿爾茨海默病實驗藥物的有效性。

正是在調(diào)查Simufilam的期間，他發(fā)現(xiàn)了一項驚人的學(xué)術(shù)不端行為——一篇引用次數(shù)高達2300多次、堪稱本世紀被引用最多的阿爾茨海默氏癥研究論文之一竟然是一個精心設(shè)計的“海市蜃樓”!

這篇論文發(fā)表于2006年，在后來的十余年內(nèi)，對阿爾茨海默癥β淀粉樣蛋白假說研究起到了舉足輕重的推動作用。該假說認為，腦組織中的Aβ（β淀粉樣蛋白）斑塊是致病的主要原因。

2022年7月21日，《科學(xué)》雜志在進行了半年的調(diào)查后發(fā)布了一篇重磅報告，直指該論文涉嫌造假。消息一出，學(xué)術(shù)界一片嘩然。有科學(xué)家質(zhì)疑，β淀粉樣蛋白假說恐被顛覆，而長達16年來的阿爾茨海默癥研究將功虧一簣。

要知道，自該論文橫空出世以來，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對β淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默癥相關(guān)研究的資金支持從零飛躍至2021年的2.87億美元（約合人民幣19.38億元）。在最新一個財年，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約為108.04億元），約占阿爾茨海默癥研究總資金的一半。

一個問題是，風(fēng)靡多年的β淀粉樣蛋白假說就此徹底顛覆了嗎？

其實也不然，涉事論文中研究的Aβ*56，只是Aβ寡聚物的一種，也并非是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。對于更廣闊的Aβ寡聚物研究來說，這一假說仍存在著被驗證的可能性。一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士在接受《每日經(jīng)濟新聞》采訪時表示，此次被質(zhì)疑涉嫌造假的主體是作者和論文，而非β淀粉樣蛋白假說。

雖然事件并不能證偽β淀粉樣蛋白假說，但學(xué)術(shù)造假可能將進一步削弱公眾對科學(xué)的信任。“我們應(yīng)當(dāng)汲取的教訓(xùn)是，獨立證實個別研究報告是至關(guān)重要的。聲明越引人注目，就越需要獨立的事實核查，”加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)外科教授約翰·福賽斯（John Forsayeth）通過郵件告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，福賽斯正是此次《科學(xué)》雜志的審查專家團成員之一。

奠基性研究涉嫌造假

2006年，正當(dāng)越來越多的聲音開始質(zhì)疑β淀粉樣蛋白假說時，一篇論文以一鳴驚人的姿態(tài)闖入視線。

明尼蘇達大學(xué)雙城分校的神經(jīng)科學(xué)家西爾萬·萊斯內(nèi)（Sylvain Lesné）作為第一作者在《自然》雜志上發(fā)表了一篇名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的研究論文。萊斯內(nèi)和同事首次發(fā)現(xiàn)并分離出了一種名為Aβ*56的Aβ寡聚物，并認為它會導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因鼠癡呆?！蹲匀弧吩诋?dāng)時的一篇評論文章中稱Aβ*56是阿爾茨海默癥的“明星嫌疑人”。

據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫，該論文已被引用超過2300次，堪稱本世紀被引用最多的阿爾茨海默氏癥研究論文之一，是Aβ寡聚物領(lǐng)域的重要奠基性研究。

今年年初，馬修·施拉格向NIH和《自然》等期刊提出了對這篇論文的質(zhì)疑，他認為論文中一些蛋白質(zhì)免疫印跡的實驗結(jié)果圖片有明顯剪切和粘貼的痕跡?！犊茖W(xué)》在請兩位獨立圖像分析師審查后，認為施拉格的結(jié)論“令人信服且合理”。

多位科學(xué)家也應(yīng)《科學(xué)》雜志要求審查了施拉格的大部分發(fā)現(xiàn)，也都同意他的總體結(jié)論。肯塔基大學(xué)阿爾茨海默病專家唐娜·威爾科克（Donna Wilcock）感嘆，有些看起來就是“令人震驚的、公然的”圖像篡改示例。

圖片來源：《科學(xué)》雜志

實際上，在施拉格的調(diào)查之前，關(guān)于Aβ*56證據(jù)不足的問題就已經(jīng)引起了注意。威爾科克長期以來一直懷疑有關(guān)Aβ*56的研究。據(jù)了解，這種寡聚物非常不穩(wěn)定，會自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌丫畚镱愋?。威爾科克指出，即使?jīng)過純化提取，樣本中也可能存在多種類型，因此很難說任何認知影響僅是由于Aβ*56造成的。

“Aβ*56是淀粉樣前體蛋白的一種，據(jù)稱它來自一個非常受限的區(qū)域。哈佛大學(xué)的丹尼斯·塞爾科是該領(lǐng)域的主要研究人員，但他也從未在阿爾茨海默癥患者的腦脊液組織中找到這種物質(zhì)存在的證據(jù)，”福賽斯告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

福賽斯補充道，“群體思維可能是任何科研團隊面臨的最大危險。如果一個物質(zhì)不能被證明是獨立存在的，那么懷疑就必須落在宣傳它存在的實驗室身上。”

不過，自2006年這篇論文橫空出世后，的確很大推動了β淀粉樣蛋白假說的發(fā)展。NIH對標(biāo)有“淀粉樣蛋白、寡聚體和阿爾茨海默氏癥”的研究的投資從零增加到2021年的2.87億美元（約合人民幣19.38億元）。在最新一個財年，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約為108.04億元），約占阿爾茨海默癥研究總資金的一半。

如果β淀粉樣蛋白假說被證偽，這意味著數(shù)百萬的資金可能被用在了錯誤的研究上，打了水漂。

一些反對β淀粉樣蛋白假說的阿爾茨海默病專家懷疑這一研究誤導(dǎo)了阿爾茨海默病研究長達16年。諾貝爾獎獲得者、阿爾茨海默病專家托馬斯·蘇德霍夫（Thomas Südhof）就表示，“直接、明顯的損害是浪費了NIH的資金和在該領(lǐng)域的思考，因為人們將這些結(jié)果作為自己實驗的起點。”

β淀粉樣蛋白假說被證偽了？

圖片來源：攝圖網(wǎng)-400087393

然而，風(fēng)靡多年的β淀粉樣蛋白假說真的就此徹底顛覆了嗎？

實際上，涉嫌造假的論文中所研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一種，并非是該領(lǐng)域研究最豐富的寡聚形式。據(jù)了解，學(xué)術(shù)界公認的毒性最強的亞型是Aβ42。科學(xué)界的一種說法是，如果前述論文結(jié)論被證實造假，就意味著推翻了Aβ*56的致病假說，但對于學(xué)界和醫(yī)藥開發(fā)界更加廣闊的Aβ寡聚物研究來說，這一毒性假說仍存在著被驗證的可能性。

7月24日，一位不愿具名的業(yè)內(nèi)人士在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時說道，此次被質(zhì)疑涉嫌造假的主體是作者和論文，而非淀粉樣蛋白假說。

“如果作者和論文確實學(xué)術(shù)不端，并不能直接說明‘淀粉樣蛋白假說’有問題，科學(xué)上對于某種假說或者理論的爭鳴是正常的現(xiàn)象，但對于文章的事件不應(yīng)該過度解讀或是在還沒有獲得最終全面準確的信息之前做有傾向性的結(jié)論。”該人士補充道。

北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師孫永安也持有相同觀點。他在接受每經(jīng)記者電話采訪時表示，無論通過轉(zhuǎn)基因模型還是Aβ毒性作用模型，此前全球已有各種研究證明了Aβ在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的毒性作用，“β淀粉樣蛋白假說”仍是阿爾茨海默病最可靠的致病性假說。

“根據(jù)我們最新的指南，如果沒有Aβ的異常，就沒有阿爾茨海默病。”孫永安表示。

即便在施拉格本人看來，（Aβ）寡聚物可能仍然在阿爾茨海默病中發(fā)揮作用。他認為，更廣泛的（寡聚物）研究可能幸存下來，但人們或許會停下來重新思考故事的基礎(chǔ)。

德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的神經(jīng)生物學(xué)教授喬治·佩里（George Perry）通過郵件向《每日經(jīng)濟新聞》記者表明，Aβ*56的研究很少，可能是因為其他實驗室無法重復(fù)，而Aβ*56論文造假本身并不會反駁淀粉樣蛋白假說。不過，作為該假說的反對者，他認為，“淀粉樣蛋白假說在幾十年前就被明顯地反駁了，而Aβ*56是讓這一假說持續(xù)了三十年的‘罪魁禍首’之一。”

《每日經(jīng)濟新聞》記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白假說最早可以追溯至1906年。彼時，德國病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在一名已故癡呆癥患者的大腦中首次發(fā)現(xiàn)斑塊和其他蛋白質(zhì)沉積物。

直到1984年，Aβ才被確定為斑塊的主要成分。1991 年，研究人員發(fā)現(xiàn)家族阿爾茨海默病患者中的前體蛋白基因突變，這種前體蛋白正是淀粉樣蛋白的來源。β淀粉樣蛋白假說逐漸開始流行，在長達數(shù)十年的時間中，多數(shù)阿爾茨海默病研究以Aβ蛋白的各種沉積物為靶標(biāo)。

臨床試驗接連失敗，假說爭議重重

圖片來源：攝圖網(wǎng)-501142645

但是，數(shù)以百計的以淀粉樣蛋白為靶向的臨床試驗多年來卻幾乎沒有產(chǎn)生任何實質(zhì)性成果。在收獲眾多追捧者的同時，該假說也遭到了許多反對的聲音。

在一些反對該假說的科學(xué)家看來，他們已被β淀粉樣蛋白假說的支持者邊緣化。有人打比方說，β淀粉樣蛋白假說就像是一個科學(xué)界的太陽系托勒密模型，在這個模型中，太陽和行星圍繞地球旋轉(zhuǎn)。

“從禮來（LLY，股價328.75美元，市值3123.65億美元）到輝瑞（PFE，股價51.23美元，市值2874.46億美元），再到渤健（BIIB，股價206.25美元，市值299.30億美元），針對淀粉樣斑塊的許多大型臨床試驗皆以失敗告終，”作為該假說的反對者，福賽斯向《每日經(jīng)濟新聞》記者說道，“我們有一個明確的答案：斑塊的減少并不能改善阿爾茨海默癥，而僅僅像是‘用釘子把盒子封上了’，因為淀粉樣蛋白假說聲稱斑塊的積聚是驅(qū)動疾病的關(guān)鍵病理過程。”

2021年6月，由渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡瑪單抗）被美國食品藥品管理局（FDA）以快速審批通道批準上市。這是FDA于自2003年以來首次批準的阿爾茨海默病相關(guān)藥物。

不過，在當(dāng)時，Aduhelm由于有效性證據(jù)不足和高昂的價格引起了軒然大波，甚至被稱為“有史以來最突破底線的一次獲批”。其原因之一就是在臨床中，Aduhelm以Aβ斑塊減少作為替代終點被認為缺乏理論支撐。背后的實質(zhì)原因，是Aß斑塊是否為致病因素尚無定論，其與改善認知之間更無確定的聯(lián)系。

佩里在此前接受每經(jīng)記者郵件采訪時表示，“藥物獲批通常是因為安全有效，但Aduhelm并不屬于這兩種情況，其獲批是基于去除了淀粉樣蛋白，而不是臨床益處。它具有嚴重的副作用，渤健的研究對象是非常早期的病例，評估老年正常患者需要幾十年才能確定結(jié)果，副作用可能會給這些患者造成很大的傷害。”

他還認為，Aduhelm的加速獲批可能會對未來阿爾茨海默病藥物的研發(fā)方向造成影響。“（Aduhelm）獲批可能會阻止未來十年的研究進展，因為關(guān)注焦點會繼續(xù)在淀粉樣蛋白級聯(lián)反應(yīng)上。”他說道。佩里也是《科學(xué)》雜志的審查專家團成員之一。

致病機理仍是認知“死角”，新藥研發(fā)“愈挫愈勇”

阿爾茨海默癥遲遲沒有有效藥物出現(xiàn)，與對該疾病的致病原理認知尚不清晰相關(guān)。目前，全球范圍內(nèi)，針對阿爾茨海默癥較主流的病因假說包括β淀粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經(jīng)炎癥等。

據(jù)福賽斯向《每日經(jīng)濟新聞》記者介紹，除了β淀粉樣蛋白假說外，穩(wěn)步獲得科學(xué)界支持的潛在阿爾茨海默癥病因是慢性炎癥。

“隨著年齡增長，我們會經(jīng)歷更多的炎癥。炎癥的一個主要來源是在各種組織中積累并分泌促炎物質(zhì)的衰老細胞。在大腦中，這些物質(zhì)會破壞突觸連接，”他解釋說道，“這可以解釋，為即使個體攜帶較強的阿爾茨海默癥突變基因，該病仍然在成年期才發(fā)作。我認為這最終可能是通往治療突破的一條道路。”

除此之外，佩里表示其他病因還包括線粒體、氧化應(yīng)激、溶酶體轉(zhuǎn)換和其他領(lǐng)域，但沒有一個像淀粉樣蛋白假說那樣受到關(guān)注。

靶向Aβ蛋白仍然是全球范圍內(nèi)占主導(dǎo)地位的藥物研究范式。在2020年阿爾茨海默癥協(xié)會國際會議上，有分析顯示，Aβ靶向藥物在阿爾茨海默癥后期臨床試驗中占比約40%（32種候選藥物中的13種）。但回顧主要III期試驗，以Aβ為靶點的藥物對認知終點的改善效果均不理想。

近20余年的時間里涌現(xiàn)大量的Aβ靶點藥物，包括疫苗，γ-分泌酶/BACE1抑制劑和Aβ抗體，幾乎全部以失敗告終。

進入三期臨床的部分Aβ抗體靶點藥物

近十年來部分失敗的阿爾茨海默癥藥物 來源：凱萊英

據(jù)阿爾茨海默氏癥協(xié)會梳理，F(xiàn)DA批準的老年癡呆癥治療方法可分為兩類，一種是可能延緩老年癡呆癥患者臨床病情惡化的藥物，另一種是可能暫時緩解阿爾茨海默病某些癥狀的藥物。

截至2021年6月，獲批的阿爾茨海默癥治療概覽如下。其中，基于“淀粉樣蛋白假說”的Aducanumab是全球首款可治療阿爾茨海默癥藥物。

FDA批準上市的阿爾茨海默病藥物 資料來源：阿爾茨海默氏癥協(xié)會

從國內(nèi)的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)來看，2019年11月2日，中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。這款藥物也一定程度上填補了市場的空白。

此外，綠葉制藥（02186，股價2.49港元，市值88.39億港元）、恒瑞醫(yī)藥（600276，股價38.48元，市值2454.64億元）等也開展了阿爾茨海默癥藥物的相關(guān)研發(fā)。今年4月，CDE受理了綠葉制藥利斯的明透皮貼劑的上市申請，該產(chǎn)品的主要成分為卡巴拉汀，是一種氨基甲酸酯型的腦選擇性乙酰和丁酰-膽堿酯酶抑制劑。其作用機制是減緩神經(jīng)功能完整的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的降解，從而有助于膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，在臨床上主要用于治療輕、中度認知障礙的阿爾茨海默病。

到目前為止，還未有經(jīng)確切驗證的阿爾茨海默癥致病機制。業(yè)界普遍認為，阿爾茨海默癥是一種復(fù)雜發(fā)病機制導(dǎo)致的高社會、家庭、經(jīng)濟負擔(dān)疾病。要戰(zhàn)勝這一疾病，人類還有長路要走。但從全球藥物研發(fā)來看，針對這一疾病的新藥開發(fā)仍風(fēng)起云涌。根據(jù)專注醫(yī)藥研發(fā)的大數(shù)據(jù)平臺藥渡的數(shù)據(jù)，截至目前，已有1733項與阿爾茨海默病有關(guān)的藥物臨床試驗完成或正在進行中。

前述業(yè)內(nèi)人士認為，對于此次事件對阿爾茨海默病藥物研發(fā)造成的實際影響，不能太早下結(jié)論，他建議市場應(yīng)保持理智，繼續(xù)觀察。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-400087393