掘金創(chuàng)新藥｜君實(shí)生物CD112R單抗申報(bào)臨床：全球僅兩個(gè)藥物獲批臨床，已有醫(yī)藥巨頭伺機(jī)布局

每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)，剖析產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力與市場(chǎng)前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見(jiàn)證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，11月29日至12月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）共收到7家上市公司提交的8個(gè)化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請(qǐng)。

一周新藥申請(qǐng)

本周上市公司方面，君實(shí)生物-U（688180.SH）申報(bào)2個(gè)臨床申請(qǐng)，康寧杰瑞制藥-B（09966.HK）、奧賽康（002755.SZ）、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）、加科思-B（01167.HK）、石藥集團(tuán)（01093.HK）、海思科（002653.SZ）各申報(bào)1個(gè)臨床申請(qǐng)。

一周熱評(píng)

1、先聲藥業(yè)遞交注射用曲拉西利新藥上市申請(qǐng) 系首個(gè)骨髓保護(hù)CDK4/6抑制劑

2021年11月29日，先聲藥業(yè)（02096.HK）公告稱，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理注射用曲拉西利（英文通用名Trilaciclib）的境外生產(chǎn)藥品注冊(cè)上市許可申請(qǐng)，擬在接受含鉑類(lèi)藥物聯(lián)合依托泊苷方案的廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者中預(yù)防性使用。12月8日，CDE官網(wǎng)顯示，先聲藥業(yè)注射用曲拉西利的上市申請(qǐng)（受理號(hào)：JXHS2101087）按“符合附條件批準(zhǔn)的藥品”擬納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。

注射用曲拉西利是先聲藥業(yè)與G1 Therapeutics合作的創(chuàng)新藥，2020年8月，先聲藥業(yè)與G1公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合約，以總計(jì)1.7億美元的金額獲得曲拉西利在大中華地區(qū)所有適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。今年2月，G1公司的Trilaciclib已在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市。值得注意的是，注射用曲拉西利也是全球首個(gè)且唯一具有全面骨髓保護(hù)功效的藥物，可以有效降低化療引起的骨髓抑制（CIM）的發(fā)生率。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，自2020年8月先聲藥業(yè)引進(jìn)這款產(chǎn)品之后，次年1月用于治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)開(kāi)展；迄今已經(jīng)獲批3項(xiàng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。從研發(fā)進(jìn)展看，針對(duì)小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺腫瘤、結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等適應(yīng)癥均已進(jìn)入III期臨床階段。

行業(yè)洞察：全球共有4款CDK4/6抑制劑上市 輝瑞的Ibrance占據(jù)優(yōu)勢(shì)份額

根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。而在國(guó)內(nèi)，乳腺癌也已經(jīng)位列女性腫瘤發(fā)病譜首位，乳腺癌發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤發(fā)病率的9.1%；乳腺癌患者死亡病例約11.72萬(wàn)例。其中，HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2）陽(yáng)性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%~25%，

通過(guò)靶向細(xì)胞周期機(jī)制，中斷刺激惡性細(xì)胞增殖的細(xì)胞內(nèi)及促有絲分裂激素信號(hào)，CDK4/6抑制劑或能有效治療乳腺癌。目前，CDK4/6抑制劑已被國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)列入HR+/HER2-mBC的一線治療藥物。

據(jù)國(guó)盛證券測(cè)算，在目前全球范圍內(nèi)上市的4款CDK4/6抑制劑中，輝瑞的Ibrance占據(jù)優(yōu)勢(shì)份額，2021年上半年銷(xiāo)售收入26.57億美元，G1的Trilaciclib由于上市時(shí)間較晚，目前尚無(wú)具體數(shù)據(jù)。

圖片來(lái)源：國(guó)盛證券研報(bào)截圖

而在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，輝瑞的Ibrance、禮來(lái)的Verzenio均已獲批上市，諾華的Kisqali也已于10月底在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)。

從國(guó)內(nèi)企業(yè)在CDK4/6抑制劑上的研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，進(jìn)展最快的是恒瑞的達(dá)爾西利（Dalpiciclib），已于今年4月申報(bào)上市；山東軒竹的吡羅西尼（Birociclib）緊隨其后，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床；其余國(guó)內(nèi)廠商則尚處于II期或I期臨床階段。

點(diǎn)評(píng)：

從市場(chǎng)銷(xiāo)售看，最先獲批的輝瑞Ibrance市場(chǎng)表現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)，2020年全球銷(xiāo)售額達(dá)到53.92億美元且仍在增長(zhǎng)。巨大市場(chǎng)潛力下后繼者不斷，從市場(chǎng)份額來(lái)看，諾華和禮來(lái)兩家增速可觀，正在加速拓展自己的CDK4/6版圖，輝瑞的先發(fā)優(yōu)勢(shì)并不穩(wěn)妥。

在CDK4/6抑制劑的紅海競(jìng)爭(zhēng)中，曲拉西利獲批稍遲，但其將首個(gè)申報(bào)上市的適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移到骨髓保護(hù)，與同靶點(diǎn)產(chǎn)品具有差異化的布局，避開(kāi)了與其他三款CDK4/6抑制劑的直接競(jìng)爭(zhēng)，成為CDK4/6抑制劑在骨髓保護(hù)領(lǐng)域的First-in-class。

2、君實(shí)生物CD112R單抗申報(bào)臨床 License-out前景廣闊

12月3日，君實(shí)生物公告稱，收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《受理通知書(shū)》，JS009注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得受理。JS009是君實(shí)生物獨(dú)立自主研發(fā)的重組人源化抗CD112R單克隆抗體注射液，主要用于晚期惡性腫瘤的治療。JS009也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)受理的抗CD112R單克隆抗體。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同類(lèi)靶點(diǎn)產(chǎn)品獲批上市。

根據(jù)君實(shí)生物公告，CD112R又名PVRIG（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域），是PVR家族的一個(gè)單跨膜蛋白，主要表達(dá)于T細(xì)胞和NK細(xì)胞上，并在細(xì)胞激活后有明顯的表達(dá)上調(diào)。CD112R與抗原遞呈細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞表面的CD112具有高親和力，結(jié)合后可抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤作用。JS009能以高親和力特異性地結(jié)合CD112R，有效阻斷CD112R與其配體CD112信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。同時(shí)JS009選擇了IgG4亞型，可降低抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）。

此外，TIGIT是PVR家族的另一個(gè)免疫抑制靶點(diǎn)，其配體有PVR和CD112，且其結(jié)合CD112的位點(diǎn)不同于CD112R。臨床前體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)顯示，JS009與公司自主研發(fā)的特異性抗TIGIT單克隆抗體注射液（項(xiàng)目代號(hào)“JS006”）聯(lián)合治療，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤作用。

行業(yè)洞察：僅有兩款CD112R藥物獲批臨床 已引起藥企巨頭注意

從全球研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，CD112R屬于一款尚待挖掘的靶點(diǎn)。藥渡數(shù)據(jù)顯示，截至12月9日，僅有Compugen以及Surface Oncology兩家的臨床試驗(yàn)獲批，其中Compugen的COM-701進(jìn)展稍快，已進(jìn)入臨床II期；Surface Oncology的SRF-813，其IND申請(qǐng)則剛剛在12月1日獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。

值得注意的是，Compugen以及Surface Oncology兩家的CD112R產(chǎn)品均吸引到了國(guó)際藥企巨頭的注意，前者與BMS達(dá)成了一筆價(jià)值1200萬(wàn)美元的股權(quán)投資合作，同時(shí)BMS也將旗下的Opdivo（PD-1單抗）免費(fèi)提供，以進(jìn)行COM701聯(lián)合Opdivo用于治療晚期實(shí)體癌的臨床試驗(yàn)合作；后者則與GSK達(dá)成了一項(xiàng)授權(quán)合作協(xié)議，根據(jù)協(xié)議條款，GSK將支付8500萬(wàn)美元的預(yù)付款，此外，Surface Oncology還有可能獲得最多7.3億美元的里程金以及銷(xiāo)售收入。

點(diǎn)評(píng)：

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，JS004是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的抗BTLA單抗，目前君實(shí)生物在創(chuàng)新前沿靶點(diǎn)的布局豐富，在全球范圍內(nèi)還擁有CD112R，CD39，CD93等First-in-Class的靶點(diǎn)管線，參照上述兩家公司在CD112R上的授權(quán)收益，License-out前景廣闊。

正如中泰證券在研報(bào)中的評(píng)價(jià)，君實(shí)生物生產(chǎn)和商業(yè)化能力不斷加強(qiáng)，在明年能夠看到較明顯的基本面拐點(diǎn)。

而在股價(jià)方面，此前受PD-1激烈競(jìng)爭(zhēng)的影響，自今年6月以來(lái)，君實(shí)生物股價(jià)相較于年內(nèi)高點(diǎn)106.98元/股已跌去近一半，但這樣的走勢(shì)在最近似乎有所改觀。一方面，雖然PD-1在價(jià)格和市場(chǎng)方面仍面臨巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力，但資本市場(chǎng)已逐漸消化；另一方面，市場(chǎng)也對(duì)PD-1之外的創(chuàng)新藥，尤其是部分原研首創(chuàng)或是同類(lèi)最佳的產(chǎn)品抱有更多期待。

封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)-500205422