掘金創(chuàng)新藥丨新冠口服藥物默沙東先行上市、輝瑞效果顯著 誰(shuí)將笑到最后？

每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢(shì)，剖析產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力與市場(chǎng)前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，10月18日至22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）共收到8家上市公司提交的13個(gè)化學(xué)新藥、生物制品新藥申請(qǐng)。

一周熱點(diǎn)

《掘金創(chuàng)新藥》研究員注意到，近期新冠藥物研發(fā)領(lǐng)域捷報(bào)頻傳。11月4日，英國(guó)藥品和保健品管理局（MHRA）宣布批準(zhǔn)Molnupiravir上市；11月5日，輝瑞也公布其新冠小分子口服藥Paxlovid的2/3期雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可使住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%。

澤璟制藥今年三季報(bào)數(shù)據(jù)顯示，作為公司首款成功商業(yè)化的產(chǎn)品，甲苯磺酸多納非尼片在上市后的三個(gè)月中貢獻(xiàn)了接近1億元的營(yíng)收。在研發(fā)進(jìn)展上，多納非尼第二個(gè)申請(qǐng)上市的適應(yīng)癥于10月15日得到CDE受理。但與之形成對(duì)比的是，澤璟制藥的股價(jià)展現(xiàn)出下行的趨勢(shì)。

一周新藥申請(qǐng)

本周上市公司方面，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）共申報(bào)5個(gè)臨床申請(qǐng)；石藥集團(tuán)（01093.HK）申報(bào)2個(gè)臨床申請(qǐng)；翰森制藥（03692.HK）、君實(shí)生物-U（688180.SH）、中國(guó)生物制藥（01177.HK）、先聲藥業(yè)（02096.HK）各申報(bào)1個(gè)臨床申請(qǐng)；澤璟制藥-U（688266.SH）、天士力（600535.SH）分別申報(bào)1個(gè)上市申請(qǐng)。

根據(jù)披露，按申請(qǐng)類別劃分，本階段申報(bào)類別情況如下：

一周“藥”聞

君實(shí)生物PCSK9單抗昂戈瑞西單抗（研發(fā)代號(hào)：JS002）獲批臨床，聯(lián)合PD-1特瑞普利單抗治療晚期實(shí)體瘤。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的PCSK9+PD-1聯(lián)合療法。

恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其速效胰島素改良型新藥HR011408注射液獲批臨床，用于成人糖尿病。目前全球僅有諾和諾德Fiasp和禮來(lái)Lyumjev兩款同類藥物被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)用于治療糖尿病。

通化東寶（600867，SH）兩款糖尿病產(chǎn)品同日獲批上市，分別為門冬胰島素注射液以及西格列汀二甲雙胍（II），前者屬于胰島素專項(xiàng)集采的品種之一。

君實(shí)生物CD39單抗JS019臨床申請(qǐng)獲CDE受理。目前全球范圍內(nèi)僅5家企業(yè)研發(fā)CD39單抗，均處于早期臨床。

諾華的SMA基因療法Zolgensma在國(guó)內(nèi)首次提交臨床申請(qǐng)。此前曾以212.5萬(wàn)美元的價(jià)格登頂全球最貴藥物之首。

一周熱評(píng)

1類新藥多納非尼首單開出后三個(gè)月營(yíng)收近億元，澤璟制藥股價(jià)卻背道而馳

近日，澤璟制藥發(fā)布公告稱，公司于10月15日收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的國(guó)家1類新藥甲苯磺酸多納非尼片（以下簡(jiǎn)稱多納非尼）用于治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)的《受理通知書》。該適應(yīng)癥是繼今年6月晚期肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥獲批上市后的第二個(gè)申請(qǐng)上市的適應(yīng)癥。

多納非尼是澤璟制藥自主研發(fā)的口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物。西南證券研報(bào)顯示，多納非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，具有多重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。

從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，多納非尼屬于德國(guó)拜爾索拉非尼的氘代衍生物，在多納非尼與索拉非尼頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)中，多納非尼在療效和安全性上均要優(yōu)于索拉非尼。但問(wèn)題在于，索拉非尼已于今年2月納入國(guó)家第四批藥品集中采購(gòu)，藥品單價(jià)從95元下降到30元，但多納非尼最高零售價(jià)格高達(dá)8266元/盒。并且，隨著未來(lái)索拉非尼仿制藥的上市，肝細(xì)胞癌用藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)還將進(jìn)一步加劇。

公司管理層顯然也看到了多納非尼當(dāng)下的定價(jià)困境，在公司披露的一份9月投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表中，澤璟制藥將聯(lián)合用藥作為未來(lái)開拓多納非尼市場(chǎng)的途徑。具體而言，目前多納非尼已與君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合治療肝癌、膽管癌，與基石藥業(yè)的PD-L1舒格利單抗聯(lián)合治療晚期腫瘤，與康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046聯(lián)合治療包括肝癌等的晚期消化道實(shí)體瘤，與嘉和生物的PD-1單抗GB266聯(lián)合治療晚期消化道實(shí)體瘤。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員關(guān)注到，盡管多納非尼的各項(xiàng)研究正在有序推進(jìn)，澤璟制藥的股價(jià)卻在核心產(chǎn)品獲批上市后展現(xiàn)出下行的趨勢(shì)，至今（11月8日）已較高點(diǎn)下跌約25%。此外，多納非尼的商業(yè)表現(xiàn)也與公司股價(jià)背道而馳，從6月12日開出首單到9月底，多納非尼在三個(gè)月內(nèi)貢獻(xiàn)近1億元收入，公司的商業(yè)化能力得到初步驗(yàn)證。

澤璟制藥于半年報(bào)中透露，多納非尼已于2021年7月31日通過(guò)了2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整的藥品名單初步形式審查，公司正在積極準(zhǔn)備后續(xù)的醫(yī)保談判工作。《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，從既往腫瘤藥被納入醫(yī)保的前后變化來(lái)看，多納非尼在售價(jià)上應(yīng)該有較大的下降空間，未來(lái)或也會(huì)對(duì)銷售額有一定提振。但對(duì)于一線肝癌治療這一競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的市場(chǎng)，多納非尼能夠拿下多少份額，仍然有待市場(chǎng)的驗(yàn)證。

新冠治療藥物進(jìn)入沖刺階段，誰(shuí)將笑到最后？

近期，新冠藥物研發(fā)領(lǐng)域捷報(bào)頻傳。11月4日，英國(guó)藥品和保健品管理局（MHRA）宣布批準(zhǔn)Molnupiravir上市。這款藥品是由默沙東和Ridgeback共同研發(fā)的核苷類似物，也是全球首個(gè)獲批用于治療輕、中度新冠成人患者的口服抗病毒藥物。默沙東此前公布的III期臨床數(shù)據(jù)顯示，Molnupiravir能夠?qū)⑤p中度新冠患者的住院/死亡率降低50%。

而就在Molnupiravir正式批準(zhǔn)上市的后一天（11月5日），輝瑞也公布其新冠小分子口服藥Paxlovid的2/3期雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)針對(duì)1219名未接種疫苗的成年人展開。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在癥狀出現(xiàn)后三天內(nèi)接受治療的患者中，與安慰劑組相比，Paxlovid能夠使患有COVID-19的非住院高危成人的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%；28天時(shí)，用藥組0.8%的患者住院（3/389住院，無(wú)死亡），而安慰劑組住院或死亡的患者為7.0%（27/385住院，7例死亡）。

據(jù)了解，Paxlovid的有效成分是蛋白酶抑制劑PF-07321332和低劑量ritonavir，PF-07321332可以抑制SARS-CoV-2-3CL蛋白酶活性，從而抑制新冠病毒的復(fù)制；與低劑量的ritonavir共同服用則有助于減緩PF-07321332的新陳代謝，以便延長(zhǎng)藥效。

對(duì)于Paxlovid高達(dá)89%的有效性，默沙東口服藥Molnupiravir 50%的有效性“相形見絀”，這是否意味著對(duì)新冠患者來(lái)說(shuō)，前者的療效一定比后者更好？需要注意的是，單純比較兩個(gè)藥物各自的臨床數(shù)據(jù)并不嚴(yán)謹(jǐn)，只有經(jīng)過(guò)頭對(duì)頭研究，才能排除因臨床數(shù)據(jù)設(shè)置、入組患者情況等因素不同所造成的數(shù)據(jù)偏差。

但市場(chǎng)已聞風(fēng)而動(dòng)，截至11月5日收盤，默沙東下跌9.86%。此外，新冠疫苗企業(yè)更是因?yàn)樾鹿诳诜幬锏睦孟⑦B續(xù)兩日遭遇重創(chuàng)，Moderna兩日累計(jì)跌幅為31.49%、BioNTech下跌26.66%。

雖然Molnupiravir先行一步獲批上市，但新冠治療藥物領(lǐng)域的市場(chǎng)格局還遠(yuǎn)談不上塵埃落定。輝瑞也在公告中提及，由于試驗(yàn)結(jié)果顯示出了壓倒性的療效，公司將停止進(jìn)一步參與該研究，并計(jì)劃盡快向FDA提交數(shù)據(jù)，以獲得Paxlovid的緊急使用授權(quán)。據(jù)此判斷，Molnupiravir或許就將在不久后面臨Paxlovid的直接競(jìng)爭(zhēng)；此外，也有部分專家認(rèn)為應(yīng)當(dāng)探索Molnupiravir和Paxlovid聯(lián)合用藥的可能性，就像HIV雞尾酒療法，其同樣是抑制RNA合成的核苷類+蛋白酶抑制劑這兩種藥物的混合。

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