一致性評價(jià)怎么做？仿制藥是不是不如原研藥？這些可能跟你想的有些不一樣

每經(jīng)記者 陳星  林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

為了讓仿制藥和原研藥在質(zhì)量和療效上“肩并肩”，8年前，中國打響了仿制藥一致性評價(jià)的“戰(zhàn)役”。從2016年政策落地，到2017年首個(gè)成果誕生，再到成為藥品集采的入場券，一致性評價(jià)為中國醫(yī)藥市場注入的活力在業(yè)內(nèi)有目共睹。

1月24日在網(wǎng)絡(luò)文章《仿制藥一致性評價(jià)大量數(shù)據(jù)雷同》中，作者對部分藥品一致性評價(jià)數(shù)據(jù)雷同提出質(zhì)疑。國家藥監(jiān)局藥審中心及時(shí)發(fā)布《更正說明》，表示數(shù)據(jù)雷同系編輯錯(cuò)誤導(dǎo)致，第一時(shí)間在中心網(wǎng)站對錯(cuò)誤信息進(jìn)行更正。

但是大多數(shù)人還是不了解一致性評價(jià)：一致性試驗(yàn)怎么做？怎樣才算一致性？仿制藥是不是不如原研藥？幾分錢的仿制藥敢吃嗎？

圖片來源：每經(jīng)記者 梁梟 攝（資料圖） 

8年前，一致性評價(jià)成為仿制藥的必答題

中國仿制藥一致性評價(jià)的起點(diǎn)可以追溯到多年前。2015年7月22日是一道分水嶺——一系列藥監(jiān)改革中的“7·22臨床核查風(fēng)暴”拉開大幕。中國藥品監(jiān)督管理局對1622個(gè)藥品注冊申請展開大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。這次核查推動(dòng)了行業(yè)整頓和藥品審評審批制度改革，成為中國藥品監(jiān)管和世界最高標(biāo)準(zhǔn)接軌的關(guān)鍵一步。

2015年8月，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》重新定義了仿制藥，明確要求仿制藥必須與原研藥在質(zhì)量和療效上保持一致。一致性評價(jià)的最大變化就是增加生物等效性試驗(yàn)（BE）的評價(jià)，來判斷仿制藥與原研藥在體內(nèi)的吸收過程是否相似。

在此以前，化藥審批流程相對簡潔，主要圍繞藥品的成分、劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行審核，對于仿制藥與原研藥在體內(nèi)生物等效性方面的要求相對寬松，這也導(dǎo)致市場上部分仿制藥雖然成分相同但臨床效果可能存在差異。

2016年3月，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》正式拉開了國內(nèi)仿制藥一致性評價(jià)的序幕。

作為藥物分析與質(zhì)量研究的科研人員，張明（化名）親身經(jīng)歷了這一過程。自2016年起，藥監(jiān)局要求有參比制劑的有文號的藥品，都要按照“原研一致”進(jìn)行研究，同時(shí)按照一致性評價(jià)的技術(shù)要求，對仿制藥進(jìn)行審批注冊。

通過一致性評價(jià)，成為藥品上市、參與集采的基礎(chǔ)門檻。為了通過一致性評價(jià)，企業(yè)投入了大量研發(fā)資金。從參與主體看，CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包公司）是開展主體，只有少數(shù)頭部仿制藥企業(yè)將這份工作交給自有研究院。

張明記得，當(dāng)時(shí)做一個(gè)品種的一致性評價(jià)的成本很高，大部分發(fā)生在BE上。

與囊括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、受試者數(shù)量動(dòng)輒成百上千的創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)不同，BE試驗(yàn)通常在幾十名健康志愿者中進(jìn)行，主要關(guān)注藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如血漿中的藥物濃度和時(shí)間曲線，以比較仿制藥與原研藥在體內(nèi)的吸收速度和程度是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的等效性。

作為檢驗(yàn)仿制藥與原研藥是否一致的最終環(huán)節(jié)，BE試驗(yàn)的速度和成功率均高過創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，但也只是仿制藥一致性評價(jià)的一部分，仿制藥的研發(fā)基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，采用逆向工程對原研藥進(jìn)行解析，開展處方工藝篩選及優(yōu)化，制定不低于原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

因此，前期的藥學(xué)研究才是關(guān)鍵。張明形象地比喻道：“就像蒸饅頭一樣，你要做成跟人家一樣，要用什么樣的面粉，甚至什么產(chǎn)地的麥子，顆粒度多少，濕度多少，加什么發(fā)酵粉??這些都要做成一樣，所以需要很多不斷嘗試和調(diào)配的過程。”

2017年左右，仿制藥一致性評價(jià)工作進(jìn)入高峰期，而且還有了“三年不過評就關(guān)門，三家過評就集采”的說法。同年8月，第一個(gè)通過一致性評價(jià)的仿制藥獲批上市，國內(nèi)企業(yè)做出了能夠替代原研藥的藥品，跨國公司感到“狼真的來了”。

原研藥VS仿制藥的療效差別討論

一轉(zhuǎn)眼，一致性評價(jià)政策推新進(jìn)入第九個(gè)年頭，但自去年以來，院內(nèi)越來越多進(jìn)口藥被“平替”后，關(guān)于仿制藥的效果討論一直沒有中斷過。在此次“一致性評價(jià)數(shù)據(jù)雷同”烏龍事件之前，上海市部分政協(xié)委員也曾反映集采藥品質(zhì)量參差不齊、藥效不穩(wěn)定等情況。經(jīng)過一致性評價(jià)且成為集采藥品的仿制藥，其藥效一定不如進(jìn)口的原研藥嗎？

其實(shí)，公眾對于“一致性評價(jià)”的理解，與審評制度本身可能存在一定的偏差。在很多人的認(rèn)知里，“一致性”就等同于“一模一樣”，但實(shí)際情況呢？

1月25日，長期研究醫(yī)藥政策與法規(guī)、藥品注冊審評審批與市場準(zhǔn)入制度的學(xué)者章玥（化名）對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，一致性評價(jià)并非我國特有。這種藥物評價(jià)方式是為了讓仿制藥在申請上市過程中，減少臨床試驗(yàn)的投入，而直接跟已經(jīng)上市的原研藥進(jìn)行比較，只要達(dá)到一定的置信區(qū)間，就稱之為符合一致性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。以美國為例，也有類似的方式，被稱為“簡易申請”，通過這種方式申請上市的藥物可以提交比原研藥少的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

章玥特別提醒，有兩點(diǎn)值得重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)：其一，無論是一致性評價(jià)還是簡易申請，符合標(biāo)準(zhǔn)的藥物不代表與原研藥“一模一樣”，它可能藥效差于原研藥，也可能優(yōu)于原研藥，總之只要數(shù)據(jù)符合置信區(qū)間，即視為通過了一致性評價(jià)。其二，過了專利保護(hù)期的原研藥會將專利數(shù)據(jù)公開以供仿制，但在制劑過程中也有未公開及可不公開的工藝技術(shù)。因此，即使仿制藥用于一致性評價(jià)的體內(nèi)、體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)處于置信區(qū)間，也不代表通過一致性評價(jià)的仿制藥在臨床實(shí)踐中的質(zhì)量、療效與原研藥完全一致。

章玥進(jìn)一步以成熟醫(yī)藥市場舉例：仿制藥上市后，也會有持續(xù)的研究以驗(yàn)證仿制藥的藥效是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，因此一致性評價(jià)更應(yīng)該是一個(gè)持續(xù)研究、持續(xù)認(rèn)知的過程，而非仿制藥上市的一道“門檻”，跨過之后就萬事大吉。

仿制藥登場是必經(jīng)之路：尊重市場競爭

在2015年“7·22臨床核查風(fēng)暴”之后，一致性評價(jià)工作于2016年正式啟動(dòng)。2017年，中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），新藥與仿制藥的質(zhì)量監(jiān)管與注冊審評機(jī)制雙雙進(jìn)入新階段。多位受訪者也在本次采訪中對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，不能因?yàn)閱我皇录头裾J(rèn)一致性評價(jià)對中國仿制藥發(fā)展的重要意義。

“不管是從國家政策，還是醫(yī)藥體系建設(shè)（的角度），一致性評價(jià)都是一個(gè)必需的過程。經(jīng)過這個(gè)過程的整頓以后，國內(nèi)的仿制藥研發(fā)才步入了正軌。”

張明認(rèn)為，一致性評價(jià)和國家組織藥品集采看似是“兩條腿走路”，但二者關(guān)聯(lián)緊密，前者是企業(yè)參加后者的門票——根據(jù)《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》，掛網(wǎng)藥品通過一致性評價(jià)的仿制藥數(shù)量超過3個(gè)的，在確保供應(yīng)的前提下，集中帶量采購不再選用未通過一致性評價(jià)的產(chǎn)品。

而且，仿制藥一致性評價(jià)不僅對中國藥品市場的發(fā)展是一個(gè)積極信號，在國際上也是如此。以美國為例，1970年，F(xiàn)DA正式宣布，任何一種上市藥品，如果屬于原創(chuàng)藥，必須以原創(chuàng)藥程序（NDA）重新申報(bào)批準(zhǔn)。如果屬于類似原創(chuàng)藥（仿制藥），必須按簡化原創(chuàng)藥程序（ANDA）重新申報(bào)批準(zhǔn)；同時(shí)要求仿制藥公司必須出示生產(chǎn)企業(yè)符合GMP（產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）要求的證據(jù)，由此證明仿制藥和原創(chuàng)藥具有相同的療效和安全性。這一決定徹底規(guī)范了美國醫(yī)藥市場雜亂無章的局面，促使美國醫(yī)藥市場健康、有序發(fā)展。

公開數(shù)據(jù)顯示，2023年，美國大約有50億個(gè)處方，其中45億個(gè)為仿制藥，占比90%，仿制藥的銷售額僅占10%（約600億美元）。而在第十批國家組織藥品集中帶量采購中，20家外企的33款原研藥全部未中標(biāo)。據(jù)行業(yè)媒體“醫(yī)趨勢”統(tǒng)計(jì)，本次國采產(chǎn)品平均降價(jià)70%，部分抗感染藥物及止痛藥降價(jià)超80%。

如今，有人把原因歸咎于集采低價(jià)競爭，認(rèn)為“便宜無好貨”、沒有利潤導(dǎo)致企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量不過關(guān)的藥品。仿制藥的中標(biāo)價(jià)格那么低，合理嗎？

對此，張明認(rèn)為無需糾結(jié)。在他看來，以藥監(jiān)局為代表的權(quán)威部門要做的就是多部門聯(lián)合巡查：質(zhì)量到底如何？

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，今年1月2日，國家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人也曾對媒體表示，在國內(nèi)網(wǎng)絡(luò)藥店平臺上，阿司匹林腸溶片仿制藥零售價(jià)最低也是3分錢；在美國購物網(wǎng)站上，該藥325mg規(guī)格的仿制藥最低僅1美分，折合成國內(nèi)的100mg規(guī)格，國內(nèi)外零售價(jià)與集采中選價(jià)相當(dāng)。若一家企業(yè)價(jià)格低，可能是個(gè)別企業(yè)競爭策略或惡意低價(jià)，但包括頭部藥企在內(nèi)的“第一集團(tuán)”都報(bào)出類似價(jià)格，各方應(yīng)尊重市場競爭的結(jié)果，而非僅憑主觀臆測去“感覺”價(jià)高或者價(jià)低。

強(qiáng)化管理：現(xiàn)有上市后研究主要針對藥物安全性展開

實(shí)際上，對已上市藥物的上市后研究，相關(guān)部門提倡已久，但囿于醫(yī)療機(jī)構(gòu)資源緊張、臨床醫(yī)生精力有限、醫(yī)藥企業(yè)缺乏主動(dòng)意愿等原因，對藥物上市后的研究實(shí)際開展得并不多。部分對藥物上市后的研究也主要集中在新藥上市后的適應(yīng)癥拓展，對仿制藥的上市后研究更是相對空白。

章玥提及，在成熟醫(yī)藥市場，在仿制藥上市后，也會有持續(xù)的研究以驗(yàn)證仿制藥的藥效是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，因此對仿制藥的評價(jià)更應(yīng)該是一個(gè)持續(xù)研究、持續(xù)認(rèn)知的過程。但目前我國進(jìn)行的上市后評價(jià)，主要集中在安全性層面，而針對療效的上市后研究相對缺乏。

據(jù)了解，我國早在1999年就建立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)制。此外，現(xiàn)行的藥品管理法明確規(guī)定：國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制。但以上制度與法規(guī)，均是針對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制的活動(dòng)。而對于藥效的監(jiān)測、評估、控制等則相對空白。

“正是因?yàn)榫哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義的上市后藥效研究相對缺乏，所以近期‘血壓不降、麻藥不麻、瀉藥不瀉’的說法才引發(fā)了廣泛討論。實(shí)際上不管是學(xué)術(shù)界還是臨床舉行各種會議時(shí)，我們常聽到對相關(guān)現(xiàn)象的討論，但目前仍沒有一組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)去支撐這種現(xiàn)象，也就缺失了進(jìn)一步討論和驗(yàn)證的空間。”章玥補(bǔ)充稱，“另一方面，藥品真正上市前很多認(rèn)知是受限的，只能在上市后去真實(shí)世界中做臨床研究。對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，需要去補(bǔ)足仿制藥上市后的系統(tǒng)性研究，用科學(xué)的數(shù)據(jù)代替零散的現(xiàn)象，進(jìn)而驗(yàn)證仿制藥是否達(dá)到了藥效的一致性。”

此外，雖然我國目前已經(jīng)建立了關(guān)于反應(yīng)藥品不良反應(yīng)的通道，但對于藥物上市后的藥效反饋，卻面臨著渠道的空白。章玥認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)在現(xiàn)有的監(jiān)管機(jī)構(gòu)信息化系統(tǒng)中開辟出一個(gè)專門通道，讓臨床醫(yī)生有反饋藥效異常的渠道，將個(gè)體零散的異?，F(xiàn)象搜集起來，由監(jiān)管部門進(jìn)行系統(tǒng)性研判和分析，才能避免“真實(shí)異常被忽略、個(gè)別異常被放大”的誤判。

封面圖片來源：每經(jīng)記者 梁梟 攝（資料圖）