阿斯利康明星ADC藥物臨床數(shù)據(jù)失利？公司：研究結(jié)果支持上市申請

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

5月27日，阿斯利康/第一三共備受關(guān)注的TROP2 ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了臨床試驗的新進展。

阿斯利康發(fā)布的新聞稿顯示，在總試驗人群中，生存期在數(shù)值層面利于阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan，但未達到統(tǒng)計學假設(shè)。這意味著，雖然TROPION-Lung01臨床研究已在總試驗人群中達到了雙主要研究終點之一無進展生存期（PFS)，但未達到OS(總生存期)這一主要終點。

有業(yè)內(nèi)人士對記者表示，“OS是‘金標準’，可能會對DS-1062進行中的上市審評造成一定影響”。

多位業(yè)內(nèi)人士稱，DS-1062在OS數(shù)據(jù)上受挫與激進的臨床設(shè)計有關(guān)。今年1月，吉利德的TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性或晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未達到OS的主要終點。

相同的是，二者的受試者均納入了二線晚期非小細胞肺癌的全人群。

Enhertu后“最強”ADC發(fā)布新數(shù)據(jù) 總生存期未達到統(tǒng)計學假設(shè)

5月28日晚，有媒體報道稱，阿斯利康/第一三共宣布其TROP2 ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）用于已接受過全身系統(tǒng)治療的晚期非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC) TROPION-Lung01研究總生存期（mOS）數(shù)據(jù)，該結(jié)果并未達到預期。

記者注意到，該報道或援引了阿斯利康發(fā)布于5月27日的一則新聞稿。該新聞稿顯示，在總試驗人群中，生存期在數(shù)值層面利于阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan，但未達到統(tǒng)計學假設(shè)。在此之前，TROPION-Lung01臨床研究已在總試驗人群中達到了雙主要研究終點之一無進展生存期（PFS)，該研究結(jié)果支持上市申請，目前正處于美國和歐盟等全球監(jiān)管機構(gòu)的評審中。

DS-1062是一種處于研究階段的靶向TROP2的ADC。datopotamab deruxtecan采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品線中的六個領(lǐng)先ADC之一，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學平臺中最先進的項目之一。該藥物因被視為阿斯利康繼Enhertu之后的最重磅ADC藥物而備受關(guān)注。

而TROPION-Lung01是一項全球性、隨機、多中心、開放標簽的III期研究，旨在評估datopotamab deruxtecan與多西他賽在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC且接受過至少一種既往治療的有/無可靶向基因組改變的人群的療效和安全性；無已知的可靶向基因組改變的患者既往接受過同步或序貫鉑類化療和PD-1或PD-L1免疫治療。具有可靶向基因組改變的患者之前接受過鉑類化療和已獲批的靶向藥物。

TROPION-Lung01的雙重主要研究終點是通過盲法獨立中心審查（BICR）評估的PFS和OS。關(guān)鍵次要終點包括研究者評估的 PFS、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、緩解時間和由BICR和研究者評估疾病控制率以及安全性。

而根據(jù)阿斯利康此前在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會大會上公布的PFS陽性結(jié)果，datopotamab deruxtecan 在總試驗人群中的PFS改善具有顯著的統(tǒng)計學差異，并且在非鱗狀NSCLC患者中的PFS獲益具有臨床意義。這意味著，該研究在此之前已達到了雙主要研究終點之一PFS。

而在預先設(shè)定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與目前標準化療藥物多西他賽相比，datopotamab deruxtecan的OS改善具有臨床意義。但該生存期結(jié)果在總體試驗人群中未達到統(tǒng)計學假設(shè)。這意味著TROPION-Lung01未達到其中一項主要終點。

據(jù)阿斯利康新聞稿，阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith仍表示：“在靶向治療和免疫治療之后，長久以來未有療法突破多西他賽。與多西他賽相比，datopotamab deruxtecan是唯一一種在既往接受過治療的非鱗狀非小細胞肺癌患者中，生存改善具有臨床意義的研究性療法”。

兩大TROP2 ADC先后“受挫” 業(yè)內(nèi)人士稱試驗方案太激進

醫(yī)藥咨詢行業(yè)人士宋波（化名）接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，“可以將臨床意義理解為比以前的藥物（效果）更好一些，但統(tǒng)計學差異決定了這個藥批不批”。

“OS是‘金標準’，可能會對DS-1062進行中的上市審評造成一定影響”，另一位資深業(yè)內(nèi)人士也對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示。

而為何datopotamab deruxtecan在非鱗狀NSCLC患者亞組中的OS改善具有臨床意義，而在總體試驗人群中未達到統(tǒng)計學假設(shè)？前述業(yè)內(nèi)人士表示，“這意味著在OS改善上，datopotamab deruxtecan對某個亞型有效，但對全人群而言，臨床試驗是‘失敗’的。而這一結(jié)果與TROPION-Lung01的臨床設(shè)計有關(guān)”。

記者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）ADC藥物領(lǐng)域首個覆蓋全人群（鱗癌/非鱗癌、AGA/非AGA）的III期臨床試驗。“這個設(shè)計太激進了，企業(yè)肯定想適應(yīng)癥市場空間最大化，但適應(yīng)癥聚焦為非鱗癌應(yīng)該更加穩(wěn)妥”，前述人士表示。

實際上，根據(jù)此前披露的數(shù)據(jù)，在TROPION-Lung01中，兩種不同的組織亞型就出現(xiàn)了明顯區(qū)分：datopotamab deruxtecan在非鱗狀組織亞型里應(yīng)答更好，療效主要見于非鱗癌的患者。

但他也強調(diào)，目前TROPION-Lung01的細節(jié)數(shù)據(jù)還未披露，非鱗狀NSCLC患者亞組以外的OS是否達到統(tǒng)計學差異的終點目標，還要以完整的具體數(shù)據(jù)為準。

無獨有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗（商品名：Trodelvy）治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性或晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究未達到總生存期的主要終點。

戈沙妥珠單抗是吉利德開發(fā)的一款靶向TROP2的ADC，于2020年4月首次在美國獲批上市，該藥也因此成為了全球首款獲批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究與TROPION-Lung01一樣，對照組也為多西他賽化療組，入組患者為在鉑類化療和檢查點抑制劑治療期間或之后病情進展的轉(zhuǎn)移性或晚期NSCLC患者。而EVOKE-01對TROP2表達不做要求，意味著也囊括了鱗狀和非鱗狀的二線患者。

有行業(yè)人士評價稱，無論是TROPION-Lung01與EVOKE-1，設(shè)計都極為激進。而從目前披露的數(shù)據(jù)結(jié)果及新聞稿來看，兩個肺癌領(lǐng)域進展最快的TROP2 ADC的二線結(jié)果都不太盡如人意。

但這也意味著，二線晚期非小細胞肺癌這個龐大的賽道仍保持著完全開放的狀態(tài)，給其他TROP2 ADC甚至其他ADC藥物留出了機會。

以科倫博泰研發(fā)、與默沙東授權(quán)合作的TROP-2 ADC藥物SKB264（蘆康沙妥珠單抗、MK-2870、sac-TMT）為例，該藥物對比多西他賽三線治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的注冊性II期臨床研究，以及對比培美曲塞/鉑類治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的兩項中國和全球多中心III期臨床研究正在進行中。此外，在攜帶EGFR突變或其他基因變異、經(jīng)TKI治療和含鉑化療失敗的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者中，一項全球多中心III期研究正在評估蘆康沙妥珠單抗單藥對比化療（多西他賽或培美曲塞）的有效性和安全性。

前述業(yè)內(nèi)人士提到，SKB264開展的肺癌相關(guān)臨床試驗拆分得很細，相對而來就分散了一些風險。

5月29日，記者向阿斯利康發(fā)去了采訪提綱，但截至發(fā)稿時未獲回復。阿斯利康方面人士建議，可等完整數(shù)據(jù)公布后再作相關(guān)解讀。

封面圖片來源：每日經(jīng)濟新聞 資料圖