阿斯利康明星ADC藥物臨床數(shù)據(jù)失利？公司：研究結(jié)果支持上市申請(qǐng)

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

5月27日，阿斯利康/第一三共備受關(guān)注的TROP2 ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了臨床試驗(yàn)的新進(jìn)展。

阿斯利康發(fā)布的新聞稿顯示，在總試驗(yàn)人群中，生存期在數(shù)值層面利于阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)。這意味著，雖然TROPION-Lung01臨床研究已在總試驗(yàn)人群中達(dá)到了雙主要研究終點(diǎn)之一無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，但未達(dá)到OS(總生存期)這一主要終點(diǎn)。

有業(yè)內(nèi)人士對(duì)記者表示，“OS是‘金標(biāo)準(zhǔn)’，可能會(huì)對(duì)DS-1062進(jìn)行中的上市審評(píng)造成一定影響”。

多位業(yè)內(nèi)人士稱(chēng)，DS-1062在OS數(shù)據(jù)上受挫與激進(jìn)的臨床設(shè)計(jì)有關(guān)。今年1月，吉利德的TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性或晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未達(dá)到OS的主要終點(diǎn)。

相同的是，二者的受試者均納入了二線(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌的全人群。

Enhertu后“最強(qiáng)”ADC發(fā)布新數(shù)據(jù) 總生存期未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)

5月28日晚，有媒體報(bào)道稱(chēng)，阿斯利康/第一三共宣布其TROP2 ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）用于已接受過(guò)全身系統(tǒng)治療的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) TROPION-Lung01研究總生存期（mOS）數(shù)據(jù)，該結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期。

記者注意到，該報(bào)道或援引了阿斯利康發(fā)布于5月27日的一則新聞稿。該新聞稿顯示，在總試驗(yàn)人群中，生存期在數(shù)值層面利于阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)。在此之前，TROPION-Lung01臨床研究已在總試驗(yàn)人群中達(dá)到了雙主要研究終點(diǎn)之一無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，該研究結(jié)果支持上市申請(qǐng)，目前正處于美國(guó)和歐盟等全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)審中。

DS-1062是一種處于研究階段的靶向TROP2的ADC。datopotamab deruxtecan采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)中的六個(gè)領(lǐng)先ADC之一，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目之一。該藥物因被視為阿斯利康繼Enhertu之后的最重磅ADC藥物而備受關(guān)注。

而TROPION-Lung01是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的III期研究，旨在評(píng)估datopotamab deruxtecan與多西他賽在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC且接受過(guò)至少一種既往治療的有/無(wú)可靶向基因組改變的人群的療效和安全性；無(wú)已知的可靶向基因組改變的患者既往接受過(guò)同步或序貫鉑類(lèi)化療和PD-1或PD-L1免疫治療。具有可靶向基因組改變的患者之前接受過(guò)鉑類(lèi)化療和已獲批的靶向藥物。

TROPION-Lung01的雙重主要研究終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的PFS和OS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的 PFS、客觀(guān)緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、緩解時(shí)間和由BICR和研究者評(píng)估疾病控制率以及安全性。

而根據(jù)阿斯利康此前在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)大會(huì)上公布的PFS陽(yáng)性結(jié)果，datopotamab deruxtecan 在總試驗(yàn)人群中的PFS改善具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且在非鱗狀NSCLC患者中的PFS獲益具有臨床意義。這意味著，該研究在此之前已達(dá)到了雙主要研究終點(diǎn)之一PFS。

而在預(yù)先設(shè)定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與目前標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽相比，datopotamab deruxtecan的OS改善具有臨床意義。但該生存期結(jié)果在總體試驗(yàn)人群中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)。這意味著TROPION-Lung01未達(dá)到其中一項(xiàng)主要終點(diǎn)。

據(jù)阿斯利康新聞稿，阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith仍表示：“在靶向治療和免疫治療之后，長(zhǎng)久以來(lái)未有療法突破多西他賽。與多西他賽相比，datopotamab deruxtecan是唯一一種在既往接受過(guò)治療的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中，生存改善具有臨床意義的研究性療法”。

兩大TROP2 ADC先后“受挫” 業(yè)內(nèi)人士稱(chēng)試驗(yàn)方案太激進(jìn)

醫(yī)藥咨詢(xún)行業(yè)人士宋波（化名）接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪(fǎng)時(shí)表示，“可以將臨床意義理解為比以前的藥物（效果）更好一些，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異決定了這個(gè)藥批不批”。

“OS是‘金標(biāo)準(zhǔn)’，可能會(huì)對(duì)DS-1062進(jìn)行中的上市審評(píng)造成一定影響”，另一位資深業(yè)內(nèi)人士也對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示。

而為何datopotamab deruxtecan在非鱗狀NSCLC患者亞組中的OS改善具有臨床意義，而在總體試驗(yàn)人群中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)？前述業(yè)內(nèi)人士表示，“這意味著在OS改善上，datopotamab deruxtecan對(duì)某個(gè)亞型有效，但對(duì)全人群而言，臨床試驗(yàn)是‘失敗’的。而這一結(jié)果與TROPION-Lung01的臨床設(shè)計(jì)有關(guān)”。

記者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）ADC藥物領(lǐng)域首個(gè)覆蓋全人群（鱗癌/非鱗癌、AGA/非AGA）的III期臨床試驗(yàn)。“這個(gè)設(shè)計(jì)太激進(jìn)了，企業(yè)肯定想適應(yīng)癥市場(chǎng)空間最大化，但適應(yīng)癥聚焦為非鱗癌應(yīng)該更加穩(wěn)妥”，前述人士表示。

實(shí)際上，根據(jù)此前披露的數(shù)據(jù)，在TROPION-Lung01中，兩種不同的組織亞型就出現(xiàn)了明顯區(qū)分：datopotamab deruxtecan在非鱗狀組織亞型里應(yīng)答更好，療效主要見(jiàn)于非鱗癌的患者。

但他也強(qiáng)調(diào)，目前TROPION-Lung01的細(xì)節(jié)數(shù)據(jù)還未披露，非鱗狀NSCLC患者亞組以外的OS是否達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的終點(diǎn)目標(biāo)，還要以完整的具體數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

無(wú)獨(dú)有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗（商品名：Trodelvy）治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性或晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究未達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。

戈沙妥珠單抗是吉利德開(kāi)發(fā)的一款靶向TROP2的ADC，于2020年4月首次在美國(guó)獲批上市，該藥也因此成為了全球首款獲批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究與TROPION-Lung01一樣，對(duì)照組也為多西他賽化療組，入組患者為在鉑類(lèi)化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療期間或之后病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或晚期NSCLC患者。而EVOKE-01對(duì)TROP2表達(dá)不做要求，意味著也囊括了鱗狀和非鱗狀的二線(xiàn)患者。

有行業(yè)人士評(píng)價(jià)稱(chēng)，無(wú)論是TROPION-Lung01與EVOKE-1，設(shè)計(jì)都極為激進(jìn)。而從目前披露的數(shù)據(jù)結(jié)果及新聞稿來(lái)看，兩個(gè)肺癌領(lǐng)域進(jìn)展最快的TROP2 ADC的二線(xiàn)結(jié)果都不太盡如人意。

但這也意味著，二線(xiàn)晚期非小細(xì)胞肺癌這個(gè)龐大的賽道仍保持著完全開(kāi)放的狀態(tài)，給其他TROP2 ADC甚至其他ADC藥物留出了機(jī)會(huì)。

以科倫博泰研發(fā)、與默沙東授權(quán)合作的TROP-2 ADC藥物SKB264（蘆康沙妥珠單抗、MK-2870、sac-TMT）為例，該藥物對(duì)比多西他賽三線(xiàn)治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的注冊(cè)性II期臨床研究，以及對(duì)比培美曲塞/鉑類(lèi)治療EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的兩項(xiàng)中國(guó)和全球多中心III期臨床研究正在進(jìn)行中。此外，在攜帶EGFR突變或其他基因變異、經(jīng)TKI治療和含鉑化療失敗的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者中，一項(xiàng)全球多中心III期研究正在評(píng)估蘆康沙妥珠單抗單藥對(duì)比化療（多西他賽或培美曲塞）的有效性和安全性。

前述業(yè)內(nèi)人士提到，SKB264開(kāi)展的肺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)拆分得很細(xì)，相對(duì)而來(lái)就分散了一些風(fēng)險(xiǎn)。

5月29日，記者向阿斯利康發(fā)去了采訪(fǎng)提綱，但截至發(fā)稿時(shí)未獲回復(fù)。阿斯利康方面人士建議，可等完整數(shù)據(jù)公布后再作相關(guān)解讀。

封面圖片來(lái)源：每日經(jīng)濟(jì)新聞 資料圖