重大突破！我國(guó)阿爾茨海默病研究，又有新發(fā)現(xiàn)

每經(jīng)編輯 杜宇

據(jù)科技日?qǐng)?bào)2月23日消息，我國(guó)阿爾茨海默病研究取得重大突破。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)20年的研究，首次揭示了阿爾茨海默病（AD）從無(wú)癥狀期到有癥狀期腦脊液和影像學(xué)生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明了AD發(fā)病出現(xiàn)生理病理變化的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，為靶向Aβ（β淀粉樣蛋白）等相關(guān)病理蛋白的抗AD新藥提供了時(shí)間窗指導(dǎo)。

2月22日，相關(guān)成果在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，這是中國(guó)AD領(lǐng)域?qū)W者首次在該雜志發(fā)表研究型論著。

圖片來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)官方微博視頻截圖

AD通常分為家族性阿爾茨海默?。‵AD）和散發(fā)性阿爾茨海默病（SAD）?；颊咴谠\斷為AD前有一段漫長(zhǎng)的無(wú)癥狀期，這是阻止AD發(fā)生或逆轉(zhuǎn)病程的黃金窗口期，這一階段的識(shí)別依賴于生物標(biāo)志物。

賈建平稱，目前大部分關(guān)于AD生物標(biāo)志物的研究是在FAD中進(jìn)行。有研究表明，SAD中的Aβ與FAD有所不同，這提示SAD的生物標(biāo)志物可能有不同軌跡，用FAD研究得到的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)模型可能不適用于SAD人群。

賈建平介紹，本次研究是迄今為止世界上規(guī)模最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的反映AD診斷前生物標(biāo)志物變化的縱向隊(duì)列研究。研究改變了沿用FAD生物標(biāo)志物出現(xiàn)時(shí)間來(lái)套用SAD的現(xiàn)狀，為AD超早期診斷和精準(zhǔn)干預(yù)提供了有力證據(jù)。

我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)重要生物標(biāo)志物

據(jù)新華社2月16日消息，近日，復(fù)旦大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)采用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)和人工智能算法，發(fā)現(xiàn)了預(yù)測(cè)未來(lái)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的重要血漿生物標(biāo)志物，可實(shí)現(xiàn)提前15年預(yù)測(cè)癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)成果發(fā)表在《自然·衰老》，《自然》主刊評(píng)價(jià)這項(xiàng)研究“標(biāo)志著向能在早期無(wú)癥狀階段檢測(cè)阿爾茨海默病及其他類型癡呆的血液檢測(cè)方法邁進(jìn)了一步。”

對(duì)癡呆的早期識(shí)別和干預(yù)能顯著降低疾病負(fù)擔(dān)。由于傳統(tǒng)有創(chuàng)或高成本檢查技術(shù)均有局限，研究人員希望找到便捷、無(wú)創(chuàng)、可靠的生物標(biāo)志物用于篩查。復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院馮建峰教授/程煒研究員團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)，基于大樣本隊(duì)列數(shù)據(jù)，對(duì)52645名非癡呆社區(qū)人群進(jìn)行了平均超14年的追蹤隨訪，其中1417位參與者被診斷為新發(fā)全因癡呆（ACD）、691名患者被診斷為新發(fā)阿爾茨海默病（AD）、285名患者被診斷為新發(fā)血管性癡呆（VaD）。通過(guò)分析1463種血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了對(duì)癡呆預(yù)測(cè)極具價(jià)值的血漿生物標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊(duì)表示，經(jīng)過(guò)模型分析和機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析，GFAP、NEFL和GDF15這三個(gè)血漿蛋白質(zhì)始終與新發(fā)ACD、AD和VaD的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)最顯著。對(duì)不同血漿蛋白水平與疾病臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)間關(guān)聯(lián)的分析發(fā)現(xiàn)，基線GFAP、NEFL或GDF15水平較高的受試者未來(lái)患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。例如，GFAP基線水平較高的人未來(lái)患癡呆的幾率是GFAP基線水平較低者的2.32倍。

據(jù)介紹，此項(xiàng)研究可提前15年預(yù)測(cè)癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)且精度突破90%。“這表明蛋白質(zhì)組學(xué)在腦疾病早期精準(zhǔn)識(shí)別和干預(yù)中可發(fā)揮重要作用，為未來(lái)腦疾病研究提供了新思路。”程煒說(shuō)。

研究團(tuán)隊(duì)透露，下一步將圍繞我國(guó)癡呆風(fēng)險(xiǎn)人群隊(duì)列開展數(shù)據(jù)采集和交叉驗(yàn)證，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)作出矯正，開發(fā)出最適合我國(guó)人群的癡呆風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)模型。

國(guó)內(nèi)首個(gè)阿爾茨海默癥生物藥獲批

1月9日，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，衛(wèi)材（Eisai）遞交的1類新藥侖卡奈單抗注射液的上市申請(qǐng)已正式獲批。作為一款抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，侖卡奈單抗此次獲批的適應(yīng)癥為治療早期阿爾茨海默?。ˋD），即確認(rèn)淀粉樣蛋白病理的AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和輕度AD癡呆。

已在日本上市的AD新藥侖卡奈單抗注射液。（圖片來(lái)源：衛(wèi)材中國(guó)官網(wǎng)）

值得一提的是，侖卡奈單抗也是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的首款阿爾茨海默癥生物藥。在其獲批之前，國(guó)內(nèi)用于治療阿爾茨海默癥的藥物包括綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）、膽堿酯酶抑制劑等。阿爾茨海默癥臨床存在巨大未滿足需求。

1月10日晚間，據(jù)衛(wèi)材中國(guó)消息，樂(lè)意保（侖卡奈單抗注射液）上市后預(yù)計(jì)定價(jià)2508元，規(guī)格200毫克（2毫升）每瓶。此價(jià)格相比目前海南博鰲先行先試區(qū)的價(jià)格低四分之一。

據(jù)此測(cè)算，一個(gè)體重為60kg的患者需要的藥量為600mg，約3瓶藥物，單次使用花費(fèi)約7500元，月治療費(fèi)用約為1.5萬(wàn)元，年治療費(fèi)用約18萬(wàn)元。該藥預(yù)計(jì)將在2024年7月中旬在國(guó)內(nèi)上市。

公開資料顯示，侖卡奈單抗是一款抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體。目前，阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制并不完全明確，業(yè)內(nèi)較廣泛認(rèn)可的機(jī)制包括β淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等假說(shuō)，而Aβ的生成和清除失衡被普遍認(rèn)為與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)，也成為相關(guān)藥物研發(fā)的一大方向。

衛(wèi)材中國(guó)稱，侖卡奈單抗是第一種也是目前唯一完全獲批的能通過(guò)這一作用機(jī)制延緩疾病進(jìn)展、降低認(rèn)知和功能衰退速度的療法。

銀河證券研報(bào)2023年11月發(fā)布的一份研報(bào)指出，2022年我國(guó)60歲以上人口超2.8億，該群體認(rèn)知障礙患病率約為6.04%，其中AD占比約60%至80%，對(duì)應(yīng)患者人數(shù)1000萬(wàn)至1400萬(wàn)人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

面對(duì)這一疾病的臨床需求，全球范圍內(nèi)有多家藥企投入相關(guān)新藥研發(fā)。其中，禮來(lái)制藥的AD新藥Donanemab也是一款抗Aβ單抗。去年11月，國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心官網(wǎng)顯示，該新藥的上市申請(qǐng)也擬納入優(yōu)先審評(píng)。

此外，國(guó)內(nèi)還有多個(gè)AD藥物處于早期臨床階段。其中包括恒瑞醫(yī)藥的抗Aβ單克隆抗體SHR-1707注射液。去年3月，該藥物用于治療早期AD的Ib期臨床試驗(yàn)在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成了首例患者入組及給藥。

每日經(jīng)濟(jì)新聞綜合科技日?qǐng)?bào)、新華社、國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)、每日經(jīng)濟(jì)新聞（記者 陳星）

封面圖片來(lái)源：：科技日?qǐng)?bào)官方微博視頻截圖