創(chuàng)新藥融資遇冷 核藥賽道卻誕生最大并購(gòu)案 國(guó)內(nèi)百億市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)還需解決多個(gè)卡點(diǎn)

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

盡管與“核”沾邊，看起來(lái)有些危險(xiǎn)，但核藥最近有點(diǎn)火。

美國(guó)時(shí)間12月26日，百時(shí)美施貴寶宣布將以每股62.50美元的現(xiàn)金收購(gòu)RayzeBio，溢價(jià)率達(dá)到105%。消息發(fā)布當(dāng)日，RayzeBio股價(jià)大漲100.85%，并創(chuàng)造了62.1美元的歷史最高價(jià)，而此時(shí)距離這家核藥公司成立不過(guò)3年，距離其登陸納斯達(dá)克不足4個(gè)月。

這起核藥最大并購(gòu)案，是核藥站上風(fēng)口的掠影。根據(jù)沙利文12月28日發(fā)布的《中國(guó)放射性藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展藍(lán)皮書(shū)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《藍(lán)皮書(shū)》），2022年，國(guó)內(nèi)放射性藥物融資金額已接近9億元，2023年先通醫(yī)藥E輪融資金額超11億元。

不過(guò)，根據(jù)國(guó)內(nèi)多家企業(yè)人士的分享，核藥產(chǎn)業(yè)鏈中還有核素生產(chǎn)、自主創(chuàng)新等諸多問(wèn)題仍待解決，這個(gè)過(guò)程很難一蹴而就。 

核藥成跨國(guó)公司新寵 諾華Pluvicto有望變身“重磅炸彈”

核藥（又稱(chēng)放射性藥物、核素藥物），是指一類(lèi)含放射性核素，用于醫(yī)學(xué)診斷或治療的特殊藥物。因?yàn)橄啾菴T、磁共振等檢查，核醫(yī)學(xué)檢查在腫瘤疾病早期診斷、精準(zhǔn)分期中有不可替代的功能，所以用于診斷或治療用的放射性藥物被視作“腫瘤靶向新星”。

資料顯示，RayzeBio成立于2020年，是一家處于臨床階段的放射性藥物治療公司。今年9月15日，RayzeBio登陸納斯達(dá)克的融資額達(dá)到3.11億美元，是2023年美股生物科技領(lǐng)域的第二大IPO案例，而百時(shí)美施貴寶41億美元的橄欖枝，則讓其一躍成為核藥賽道最大并購(gòu)案的主角。

從研發(fā)管線(xiàn)看，RayzeBio在基于錒（Ac）的放射性藥物治療領(lǐng)域處于創(chuàng)新領(lǐng)先地位，目前，公司的管線(xiàn)項(xiàng)目針對(duì)實(shí)體瘤的治療，包括胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和其他癌癥。

其中，研發(fā)進(jìn)展最快的“RYZ101”旨在向腫瘤輸送合成放射性同位素錒-225，評(píng)估該藥物治療GEP-NETs的流程已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。如果RYZ101的Ⅲ期臨床獲得成功，它將有望成為全球首個(gè)獲批的錒-225放射性藥物療法，這或許是其深受百時(shí)美施貴寶青睞的原因之一。

RayzeBio研發(fā)管線(xiàn) 圖片來(lái)源：RayzeBio官網(wǎng)

值得注意的是，百時(shí)美施貴寶不是首個(gè)對(duì)核藥賽道感興趣的跨國(guó)藥企。今年9月20日，羅氏旗下基因泰克與PeptiDream達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)10億美元的多靶點(diǎn)合作和許可協(xié)議，旨在發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新型大環(huán)肽-放射性同位素（肽-RI）偶聯(lián)藥物；10月3日，禮來(lái)宣布將以14億美元收購(gòu)Point Biopharma Global，正式進(jìn)軍癌癥靶向放射治療（核素偶連藥物）領(lǐng)域。 

而目前手持兩款RDC（核素偶聯(lián)藥物）的諾華，早在6年就開(kāi)始布局——2017年，諾華以39億美元收購(gòu)Advanced Accelerator Applications，獲得其放射性偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera；2018年10月，諾華以21億美元收購(gòu)Endocyte，獲得小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617（即Pluvicto）。目前，諾華在放射性藥物領(lǐng)域的并購(gòu)金額位于前列，其放射性藥物平臺(tái)亦是通過(guò)并購(gòu)的方式搭建。

諾華在放射性藥物領(lǐng)域的相關(guān)交易 圖片來(lái)源：《藍(lán)皮書(shū)》

Lutathera和Pluvicto的銷(xiāo)售成績(jī)則驗(yàn)證了核藥的潛在市場(chǎng)。根據(jù)諾華2023年三季報(bào)，前三季度Pluvicto的銷(xiāo)售額為7.07億美元，第三季度銷(xiāo)售額為2.56億美元，同比增長(zhǎng)220%；Lutathera前三季度的銷(xiāo)售額為4.58億美元，同比增長(zhǎng)34%；第三季度銷(xiāo)售額為1.59億美元，同比增長(zhǎng)20%。按照增長(zhǎng)勢(shì)頭，Pluvicto有望成為年銷(xiāo)售金額破10億美元的“重磅炸彈”。

國(guó)內(nèi)在研核藥共32款 首個(gè)自研1類(lèi)新藥已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)

根據(jù)《藍(lán)皮書(shū)》，截至2023年10月，全球已上市放射性新藥品種達(dá)到64款，創(chuàng)新性放射性藥物的研發(fā)管線(xiàn)達(dá)到339種，這些在研藥物同時(shí)覆蓋診斷和治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥覆蓋多種疾病領(lǐng)域，除癌癥領(lǐng)域外，還覆蓋精神疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。

值得注意的是，截至2023年10月，中國(guó)已有42種放射性藥品獲批上市，其中24款放射性藥物僅用于診斷、15款放射性藥物僅用于治療、3款放射性藥物既用于診斷也用于治療，并且20多種藥品為2022年醫(yī)保目錄乙類(lèi)藥品，涉及公司有原子高科、成都欣科醫(yī)藥、天津賽德生物制藥等。

另外，截至2023年10月，32款放射性藥物處于臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)上市階段，其中24款為診斷用放射性藥物、8款為治療用放射性藥物。不同于已上市放射性藥物大多為仿制藥，在研的放射性藥物大多為創(chuàng)新產(chǎn)品，在32款放射性藥物中僅有8款藥物為仿制藥。

具體來(lái)說(shuō)，在研的24款診斷用放射性藥物中，有4款藥物為RDC藥物，分別為恒瑞醫(yī)藥的鎵[68Ga]依索曲肽、Telix的TLX591 CDx、遠(yuǎn)大醫(yī)藥的鋯[89Zr]吉倫妥昔單抗，以及瑞迪奧用于SPECT/CT腫瘤顯像劑99mTc-3PRGD2，其中99mTc-3PRGD2是中國(guó)首個(gè)自主研制的核醫(yī)學(xué)l類(lèi)創(chuàng)新藥，目前已完成用于肺部腫瘤良惡診斷及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的III期臨床試驗(yàn)，公司剛于11月與百洋醫(yī)藥簽署了《商業(yè)化合作戰(zhàn)略協(xié)議》。 

而在研的8款治療用放射性藥物中，4款藥物布局了前列腺癌這一適應(yīng)癥，其中包括諾華的Pluvicto，該藥物于2022年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，上市首年全球銷(xiāo)售額為2.7億美元，目前，該藥正在中國(guó)開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)。

同時(shí)，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域融資遇冷的2023年，核藥領(lǐng)域融資逆勢(shì)上行。《藍(lán)皮書(shū)》顯示，2022年中國(guó)放射性藥物融資金額已接近9億元；2023年，先通醫(yī)藥E輪融資金額超11億元。整體市場(chǎng)情況表現(xiàn)突出。

中國(guó)放射性藥物產(chǎn)業(yè)投融資情況（按總?cè)谫Y金額規(guī)模排序） 圖片來(lái)源：《藍(lán)皮書(shū)》 

這使得核藥市場(chǎng)的預(yù)期水漲船高。據(jù)《藍(lán)皮書(shū)》，2017年，中國(guó)顯像診斷和治療用放射性藥物市場(chǎng)規(guī)模為22億元。截至2021年，這一市場(chǎng)規(guī)模已增加至30億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到9%，預(yù)計(jì)2021年至2025年期間，該市場(chǎng)的年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到32.4%，2025年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到93億元；2025年至2030年期間，該市場(chǎng)的復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)到22.7%，2030年的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將增至260億元。

核藥研發(fā)同質(zhì)化問(wèn)題已經(jīng)出現(xiàn)  核素來(lái)源是目前產(chǎn)業(yè)最大問(wèn)題

雖然核醫(yī)學(xué)在疾病診療一體化等領(lǐng)域具備優(yōu)勢(shì)，但《藍(lán)皮書(shū)》也提出，國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈存在諸多痛點(diǎn)。

具體來(lái)說(shuō)，在生產(chǎn)供應(yīng)方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)放射性核素原料供應(yīng)依賴(lài)進(jìn)口，核物房建設(shè)需要進(jìn)一步推動(dòng)；在生產(chǎn)流通方面，放射性藥物流通尚未形成全國(guó)性、規(guī)范化的放射性藥物分銷(xiāo)配送渠道；在醫(yī)院準(zhǔn)入方面，核藥存在多個(gè)壁壘；在臨床應(yīng)用方面，存在供應(yīng)不足、專(zhuān)業(yè)人員少、滲透率低，以及未納入醫(yī)保等問(wèn)題。

在12月28日的《藍(lán)皮書(shū)》發(fā)布會(huì)上，多家公司人士發(fā)表了相關(guān)觀點(diǎn)。對(duì)于核素生產(chǎn)，中國(guó)同輻總工程師杜進(jìn)表示，目前放射性核素的生產(chǎn)主要有三種方式：核反應(yīng)堆生產(chǎn)、加速器生產(chǎn)和從裂變產(chǎn)物中提取。其中，核反應(yīng)堆是國(guó)家資源，難以定期用于生產(chǎn)；加速器的使用和維護(hù)則更“輕”，很多企業(yè)會(huì)依托于加速器生產(chǎn)，但一般的加速器還無(wú)法生產(chǎn)α核素這一極具治療前景的核素；從裂變產(chǎn)物中（如乏燃料）提取也依賴(lài)于國(guó)家資源。另外，目前國(guó)內(nèi)還不具備生產(chǎn)某些核素的能力。

“像諾華的177Lu-PSMA-617，就是因?yàn)樯a(chǎn)過(guò)程中工藝的問(wèn)題、供應(yīng)的問(wèn)題，（使得）很好的藥不能保障我們臨床的使用。我想這可能也是一個(gè)長(zhǎng)期解決過(guò)程。”杜進(jìn)說(shuō)。

瑞迪奧創(chuàng)始人王凡指出，核素的來(lái)源是目前國(guó)內(nèi)核藥產(chǎn)業(yè)的最大問(wèn)題，雖然國(guó)家非常重視，并曾釋放信號(hào)稱(chēng)世界首座商用第四代核電站有望在江西瑞金建成，但核素的供給問(wèn)題在短期內(nèi)還很難解決。

另外，核素不等于核藥，解決了核素的問(wèn)題并沒(méi)有解決創(chuàng)新核藥的問(wèn)題。據(jù)王凡觀察，目前核藥“一個(gè)靶點(diǎn)有幾家或十幾家的企業(yè)在報(bào)”“嚴(yán)重同質(zhì)化”。在靶向治療的創(chuàng)新藥方面，國(guó)內(nèi)和國(guó)際間還存在一定差距，主要體現(xiàn)在兩方面：一是靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和功能確認(rèn)；二是靶向分子的篩選和優(yōu)化。

而這些現(xiàn)象的背后是科研短板：從數(shù)量上看，國(guó)內(nèi)從事放射性藥物研究的科研人員數(shù)量太少；從學(xué)科背景看，進(jìn)行核藥研發(fā)的人員多是化學(xué)背景，在靶點(diǎn)確認(rèn)等方面存在短板，很難實(shí)現(xiàn)真正的創(chuàng)新。

“要克服這個(gè)短板，必須加強(qiáng)合作。加強(qiáng)合作不是指和醫(yī)院合作，而是要和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家們合作，去發(fā)現(xiàn)新的腫瘤靶點(diǎn)，確認(rèn)它的功能，看它到底能解決什么樣的臨床問(wèn)題，這是中國(guó)核藥發(fā)展從0到1的最大的瓶頸。”王凡說(shuō)。

作為此前深耕ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）行業(yè)的資深人士，艾博茲醫(yī)藥CEO喬鐵成認(rèn)為，國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)業(yè)的成功對(duì)于RDC藥物的研發(fā)有借鑒意義，即要?jiǎng)?chuàng)造一個(gè)適合Biotech成長(zhǎng)的生態(tài)圈。“假如有一天，國(guó)產(chǎn)核藥能做到不需要走出國(guó)門(mén)，就能找到很多公司幫忙做抗體、連接，甚至毒素這些組分，我相信RDC一定會(huì)有自己原創(chuàng)的分子出來(lái)。”

封面圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)-VCG21gic10378249