真實世界研究如何應用于中藥研發(fā)？人用經驗可節(jié)約中藥臨床試驗時間、提升效率

每經記者 陳星    每經編輯 楊夏    

在近日進行的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上，中藥如何開展真實世界研究、真實世界研究經驗如何助力中藥新藥研發(fā)和推動中藥注冊審評進步成為探討的重要話題之一。

早在2019年10月，《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》發(fā)布，首次提出了要“構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系”。2020年12月25日發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》中再次強調，“按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的審評證據(jù)體系”。

在會議上，中藥產品在研發(fā)、注冊審評過程中如何更好利用人用經驗，人用經驗數(shù)據(jù)如何設計、收集和有效科學利用等問題等到充分探討。

中藥研發(fā)、注冊審評應注重人用經驗探索

“真實世界研究可以在多個重點領域進行探索，例如兒童藥、罕見病用藥以及中藥領域。以中藥為例，將真實世界研究跟隨機對照研究相結合，探索出一套適宜于中藥的評價體系和方法，以支持監(jiān)管決策。”在10月31日至11月1日舉辦的第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會上，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任楊志敏表示。

在31日下午的真實世界數(shù)據(jù)研究與中醫(yī)藥監(jiān)管分論壇上，中藥審評審批改革變化、如何開展真實世界研究、應用前景及挑戰(zhàn)等話題得到了更詳細的探討。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部主審審評員周貝談到，目前的中藥審評中，面臨“中藥質量控制唯成分論、中藥療效評價以西律中、構建符合中醫(yī)藥特點的療效評價體系”等諸多課題。

周貝講解“三結合”評審體系 圖片來源：每經記者 陳星 攝

而按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，加快構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床經驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系；加強對人用經驗的規(guī)范收集整理；積極探索建立中藥真實世界研究證據(jù)體系等，均屬于改革完善中藥注冊管理，健全符合中藥特點的審評審批體系的重要舉措。

周貝分享到，化學藥物研發(fā)簡單來說是一種從實驗室到臨床、從動物到人體的研究過程。而反觀中藥自身特點，它是在漫長的診療實踐過程當中不斷抽提、修正、完善和發(fā)展。因此中藥具有非常豐富的人用經驗，因此中藥新藥研發(fā)也應當尊重這一規(guī)律。在構建符合中藥特點的審評標準體系過程中，監(jiān)管創(chuàng)造性地提出要建立中醫(yī)理論、人用經驗和臨床試驗相結合的注冊審評體系。

“在大量臨床實踐中，中藥會得到一個相對固定的處方。通過固定處方、制劑，選擇特征相對固定人群，采用固定劑量和固定療程再積累更多臨床獲益數(shù)據(jù)，同時基于科學方法對數(shù)據(jù)進行分析挖掘，相當于探索出了一個中藥復方制劑在臨床實踐中的療效特點和臨床獲益過程。在這個臨床診療實踐中，確定了它的藥學制備工藝，加上對人用經驗的科學利用，同時進行以注冊為目的的確證性臨床試驗，就構成了中藥產品的證據(jù)鏈，回答了藥物上市所需要回答的關鍵問題。”周貝表示。

她還談到，一個來源于人用經驗的制劑或中藥方，以“三結合”的方式確定更加符合中藥臨床實踐特點的研發(fā)路徑，會大大降低研發(fā)成本，提高研發(fā)效率。

但周貝同時強調，無論是常規(guī)研發(fā)路徑還是“三結合”研發(fā)路徑，確證性臨床研究都不能豁免。同時無論是化藥、生物藥還是中藥，始終都應該以臨床價值為導向研發(fā)具有臨床價值的藥物。

2022年4月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)指導原則。這個指導原則中，首先明確了用于中藥研發(fā)的人用經驗概念，并對不同注冊分類以及人用經驗研究的不同程度給出七條研發(fā)策略。

中藥人用經驗利用還需落實更多技術細節(jié)

雖然政策和監(jiān)管在中藥基于人用經驗研究的方面進行了一系列實踐和指導，但在“三結合”標準踐行過程中，也出現(xiàn)了一些現(xiàn)實問題。

例如，臨床診療專家在診療實踐之外，沒有過多精力關注或針對一個制劑針對性地設計和收集人用經驗數(shù)據(jù)，導致大量數(shù)據(jù)目前還不能夠被用到藥物研發(fā)中。而在執(zhí)行層面，雖然目前已經有較多政策法規(guī)出臺，但單一靠藥審中心的專家進行培訓和宣講還遠不能滿足業(yè)界需求。因此，如何進一步完善政策指導和技術細節(jié)還需要一定時間。

中國中醫(yī)科學院臨床藥理研究所副所長高蕊也提到，在“三結合”體系出臺后，中醫(yī)藥人用經驗受到了極大關注。但高蕊同樣認為，雖然有較多指導原則落地，但有太多技術細節(jié)還需要探索和落地。

高蕊提到一點，即指導原則明確指出，如II期臨床試驗的數(shù)據(jù)可以從人用經驗中獲得，將大大節(jié)省后期臨床試驗的時間、提升效率，為后期臨床提供較好支撐。而后續(xù)臨床試驗也要基于前期獲得的人用經驗整理。

她分享到，此前基于行業(yè)重大問題曾發(fā)起過關于中醫(yī)藥產品的真實世界研究，在過程中就發(fā)現(xiàn)仍有許多細節(jié)問題需要完善。如從原數(shù)據(jù)到中間抽取、中間庫建立、分析庫建立再到導出數(shù)據(jù)驗證等一系列工作都需要團隊和專業(yè)人員支持。如何進行管理文件留檔、依據(jù)的真實世界研究的核查標準等都需要進一步厘清。

北京中醫(yī)藥大學國際循證中醫(yī)藥研究院執(zhí)行院長劉建平在會上談到了中成藥二次研發(fā)和上市后的評價方法和案例。

他表示，中藥特色顯著，因此更要到臨床一線去了解復方中藥制劑用在什么病人身上、有什么特點，跟現(xiàn)有西醫(yī)常規(guī)治療相比有什么優(yōu)勢和特色。“沒有一個方或者藥物能夠通治所有疾病，所以一定要明確這個品種實際能夠解決什么樣的臨床問題，到底在臨床中填補了什么樣的空白或還有什么不能滿足的空白”。

“中藥的相關臨床問題特別多，比如復方、中成藥、提取制劑，還有一些外用藥和非藥物療法，實際上可以提出很多問題。但如何將這些問題結構化，然后進行精準的臨床定位，這需要方法學家、臨床學家、西醫(yī)、中醫(yī)和患者共同決定”，劉建平認為。

倫敦國王學院整合中醫(yī)藥中心主任徐啟河最后強調，真實世界的研究非常重要，但其始終不能取代隨機對照試驗。后者向真實世界研究不斷借鑒后，使得現(xiàn)有的隨機對照試驗設計更務實、包容、精準和創(chuàng)新。

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