重大發(fā)現(xiàn)！抗阿爾茨海默病“第二人”出現(xiàn)：男子攜帶罕見基因突變，癡呆癥狀推遲20多年

每經(jīng)記者 蔡鼎    每經(jīng)編輯 高涵    

近日，困擾人類多年的阿爾茨海默病研究再獲巨大突破。

據(jù)美東時(shí)間本周一（5月15日）發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)（Nature Medicine）》雜志上的一項(xiàng)研究，罕見的可對(duì)抗阿爾茨海默病的基因突變，終于在第二名患者身上發(fā)現(xiàn)。

哈佛大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谝幻鐐惐葋喣凶哟竽X識(shí)別出了RELN基因罕見遺傳變異（編碼信號(hào)蛋白reelin），該基因突變使得該男子出現(xiàn)阿爾茨海默病的時(shí)間推遲了20多年。

科學(xué)家們希望目前已知的這兩名罕見病例能讓研究人員開發(fā)出新的阿爾茨海默病治療方法。

預(yù)計(jì)發(fā)病年齡在50歲前，但72歲才確診輕度癡呆

據(jù)CNN，根據(jù)家族病史，這名哥倫比亞男子似乎注定在40多歲時(shí)出現(xiàn)記憶力的喪失，但他患病的時(shí)間比其他患者推遲了20多年。研究表明，該男子似乎受到了一種罕見的基因突變的保護(hù)，這種基因突變?cè)鰪?qiáng)了一種幫助神經(jīng)細(xì)胞交流的蛋白功能。

這項(xiàng)研究于美東時(shí)間5月15日發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上。研究稱，這是人類歷史上第二位被證實(shí)具有抵抗破壞性阿爾茨海默病基因突變的人。

科學(xué)家稱，了解這種基因變化是如何保護(hù)該男子大腦的，將可能有助于防止其他風(fēng)險(xiǎn)人群患上阿爾茨海默病。

報(bào)道中稱，這名男子來自哥倫比亞安蒂奧基亞市的一個(gè)大家庭，他的許多家族成員都遺傳了一種名為presenilin-1（或稱PSEN1）的基因突變。PSEN1攜帶者幾乎肯定會(huì)在相對(duì)年輕的時(shí)候患上阿爾茨海默病。

隨后的結(jié)果是，這名男子的確攜帶了PSEN1的基因突變，最終也確實(shí)出現(xiàn)了記憶和思維方面的問題。他在72歲時(shí)被確診為輕度癡呆癥，然后經(jīng)歷了進(jìn)一步的記憶力衰退，最終于74歲時(shí)死于肺炎。

令所有研究人員驚訝的是，從各種跡象來看，這名男子早在50歲前就應(yīng)該出現(xiàn)記憶和思維方面的問題。然而，該男子在67歲首次接受神經(jīng)科醫(yī)生評(píng)估時(shí)，他的認(rèn)知能力仍然一切正常，他和他的家人也都沒有擔(dān)心他記憶力的衰退。因此，科學(xué)家們開始密切關(guān)注他的情況。當(dāng)醫(yī)生在他去世后檢查他的大腦時(shí)，發(fā)現(xiàn)這名男子的大腦中充滿了淀粉樣蛋白和tau蛋白，這兩種蛋白在阿爾茨海默病患者的大腦中積聚。

《華盛頓郵報(bào)》報(bào)道截圖

哈佛大學(xué)眼科系副教授、上述研究的主要作者Joseph Arboleda-Velasquez博士稱，“很明顯，他獨(dú)特的reelin蛋白使神經(jīng)細(xì)胞更好地發(fā)揮了作用。這給了我們一個(gè)巨大的啟示，只要在患者的大腦中注入更多的reelin蛋白，就可能真正地幫助阿爾茨海默病患者治療。”最新研究發(fā)現(xiàn)，眼科檢查可在最早期就幫助診斷阿茨海默癥。記者查詢發(fā)現(xiàn)，Joseph Arboleda-Velasquez博士的研究重點(diǎn)正是大腦和視網(wǎng)膜的神經(jīng)退行性疾病的遺傳學(xué)和病理學(xué)。

研究顯示，增強(qiáng)的reelin蛋白似乎保護(hù)了該男子大腦中一個(gè)非常特殊的部位，該部位位于鼻子后方大腦底部的一個(gè)區(qū)域，叫做內(nèi)嗅皮層。內(nèi)嗅皮層對(duì)衰老和阿爾茨海默病特別敏感。這個(gè)大腦區(qū)域也負(fù)責(zé)發(fā)送和接收與嗅覺相關(guān)的信號(hào)。嗅覺的喪失通常是大腦開始出現(xiàn)變化的先兆，而這些變化則會(huì)導(dǎo)致記憶和思維出現(xiàn)衰退。

“所以當(dāng)人們開始患有阿爾茨海默病時(shí)，都是從內(nèi)嗅皮層開始，然后逐漸擴(kuò)散開來 。”Arboleda-Velasquez博士說道。

妹妹攜帶相同基因突變，卻未受同等程度保護(hù)

除了這名男子的罕見基因突變病例外，2019年，科學(xué)家們還曾報(bào)告了一名女性病例，她本應(yīng)患有早期的阿爾茨海默病，卻保持了正常的記憶和思維邏輯能力，直到70多歲時(shí)才開始出現(xiàn)明顯的癥狀。

這名女子攜帶了兩個(gè)APOE3基因的突變副本，這個(gè)基因被稱為克賴斯特徹奇（Christchurch）突變，該突變似乎降低了APOE3蛋白的活性。和上文中該男子攜帶的reelin蛋白一樣，APOE是一種已知的信號(hào)分子，在形成一個(gè)人患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)中起著重要的作用。事實(shí)證明，這兩種情況之間存在著聯(lián)系：患者細(xì)胞上的reelin受體與APOE受體相同。

Arboleda-Velasquez博士認(rèn)為，這兩個(gè)罕見病例證明，攜帶reelin蛋白和APOE3基因就是防止阿爾茨海默病的重要途徑。《華盛頓郵報(bào)》報(bào)道中稱，更為重要的是，這兩名患者的大腦都充滿了淀粉樣斑塊，而淀粉樣斑塊恰恰就是迄今為止治療阿爾茨海默病的關(guān)鍵目標(biāo)。最近，旨在清除淀粉樣斑塊的藥物還在美國獲得批準(zhǔn)。

然而，攜帶這兩種突變可能并不是對(duì)每個(gè)人都有同等程度的保護(hù)。在這項(xiàng)發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的最新研究中，該男子的妹妹雖然也攜帶有這種罕見的保護(hù)性基因突變，但對(duì)其妹妹的保護(hù)作用卻沒有該男子那么大。據(jù)其家人稱，該男子的妹妹在58歲時(shí)就出現(xiàn)了認(rèn)知能力的下降。

Arboleda-Velasquez博士稱，這可能是因?yàn)樵谂灾?，這種基因的活性似乎隨著年齡的增長而下降，所以它不會(huì)產(chǎn)生那么多的reelin蛋白。“她們可能也攜帶這種突變，但不會(huì)像男性那樣表達(dá)得那么多。”Arboleda-Velasquez博士說道。

佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)的預(yù)防神經(jīng)學(xué)家Richard Isaacson博士稱，這樣的研究向我們展示了一些重要的東西：“在某些情況下，我們可以贏得與基因的拉鋸戰(zhàn)。”

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)學(xué)家Gil Rabinovici表示，“這些都是非常重大的發(fā)現(xiàn)，我的確認(rèn)為這些罕見病例對(duì)我們了解抗阿爾茨海默病能力和病原生物學(xué)有非常重要的意義。”

封面圖片來源：視覺中國