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淋巴瘤藥物研發(fā)須靠有機(jī)聯(lián)合 才可能治愈更多患者

每日經(jīng)濟(jì)新聞 2023-05-04 23:13:10

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

近期,國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院發(fā)布了2016年中國惡性腫瘤流行數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)采集截至?xí)r間為2019年8月31日,覆蓋3.8億人。

與以往不同的是,該報(bào)告首次公布了各省主要癌譜流行情況。其中,淋巴瘤在全國的發(fā)病例數(shù)排名為第11位,高于白血病,是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。數(shù)據(jù)顯示,我國每年約有10萬名新發(fā)淋巴瘤患者,呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。

4月19日,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院血液科主任王亮教授做客每日經(jīng)濟(jì)新聞主辦的名醫(yī)會(huì)客廳直播間。

王亮表示,淋巴瘤分型眾多,惰性淋巴瘤患者在首診時(shí)多處于晚期,目前的主要任務(wù)是早期診斷,藥物研發(fā)的內(nèi)容包括小分子靶向藥物、單克隆抗體、雙克隆抗體、雙特異性抗體、ADC類藥物、CAR-T細(xì)胞療法等。未來藥物的研發(fā)必須要靠有機(jī)聯(lián)合,才可能治愈更多患者。

95%以上的淋巴瘤患者 沒有明確致病原因

“我為什么會(huì)得淋巴瘤?”當(dāng)一個(gè)淋巴瘤患者提出這個(gè)問題時(shí),他大概率得不到明確答案,還可能在診治過程中和另一位病友獲得不同的治療方案,這是因?yàn)榱馨土龅膩喰吞唷⒓膊》肿訖C(jī)制尚未明晰,更多歸因于某些基因的突變。

據(jù)王亮介紹,淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤,可發(fā)生于身體的任何部位,可分為非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)兩大類,兩者在淋巴瘤患者中分別占比90%和10%。

數(shù)據(jù)顯示,2020年,國內(nèi)NHL新診人數(shù)約9.28萬例,死亡人數(shù)約5.44萬例;HL新診人數(shù)為6829例,死亡人數(shù)為2807例。預(yù)計(jì)未來5年,NHL和HL的患病人數(shù)(全年齡)分別達(dá)到約26.06萬例和2.31萬例,比例進(jìn)一步向NHL傾斜。

但這并不是淋巴瘤的全部分類。王亮介紹稱,在NHL中占比超八成的,是B細(xì)胞類NHL。B細(xì)胞類NHL中,超過50%的患者屬于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL-NOS),其次有10%左右的患者屬于邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。目前,我國最常見的亞型為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤(非特指)(PTCL-NOS)、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)、間變大細(xì)胞淋巴瘤。

值得注意的是,這樣的亞型結(jié)構(gòu)與歐美國家有所不同。以慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)為例,歐美人群的年發(fā)病率達(dá)到(4-5)/10萬,亞洲人群的發(fā)病率是其十分之一,國內(nèi)每年大概只有不到4000例新發(fā)患者,最常見于65歲~74歲的人群。

由于起病比較緩和,多數(shù)發(fā)病時(shí)無特異性癥狀,患者常在健康體檢或由于其他疾病化驗(yàn)血常規(guī)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)異常,CLL/SLL被視為“懶癌”,目前國內(nèi)外主流臨床指南推薦的藥物BTK抑制劑是B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶,也展現(xiàn)了B細(xì)胞淋巴瘤的共同特點(diǎn),即BCR通路在致病過程中起到關(guān)鍵作用。

王亮告訴記者,經(jīng)過現(xiàn)有的藥物治療,絕大多數(shù)CLL/SLL患者都能獲得長期生存,這也意味著血液腫瘤進(jìn)入慢病管理時(shí)代,患者要充滿信心。

中美治愈率差異 源于診療規(guī)范和藥物可及

王亮指出,不同亞型淋巴瘤患者首診時(shí)的分期不同——對(duì)于伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性較強(qiáng)的淋巴瘤,患者短時(shí)間內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)腫大的淋巴結(jié),首診時(shí)多處于早期;但對(duì)于進(jìn)展非常緩慢的惰性淋巴瘤,首診時(shí)更多的是晚期患者,例如90%以上的套細(xì)胞淋巴瘤患者在首診時(shí)已經(jīng)處于Ⅳ期。

這讓淋巴瘤的早篩充滿挑戰(zhàn)?!澳c癌或者肝癌是可以通過腫瘤標(biāo)記物提早篩查到的,但對(duì)于淋巴瘤來說,如果還沒有轉(zhuǎn)移到血液里,就是查不到的?!?/p>

王亮表示,目前淋巴瘤的防治仍以早期診斷為主,盡管國內(nèi)淋巴瘤亞型結(jié)構(gòu)與歐美國家不同,但國內(nèi)淋巴瘤治療效果可期。例如,對(duì)于T/NK細(xì)胞淋巴瘤這一國內(nèi)發(fā)病率更高的淋巴瘤,國內(nèi)患者的10年生存率已經(jīng)將近70%,領(lǐng)先國外水平近30個(gè)百分點(diǎn)。

但是,對(duì)于國內(nèi)外都很常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,國外的治愈率將近70%,國內(nèi)卻只有39%~40%。王亮認(rèn)為,這種差異主要源于規(guī)范化診療和藥物可及性的不同。

在診療方面,國外很多醫(yī)院有固定的淋巴瘤治療方案,患者必須根據(jù)醫(yī)保要求應(yīng)用特定方案,不允許擅自更改;但在國內(nèi),尤其是在三四線城市,患者用藥相對(duì)隨意,“有些診斷都沒有特別準(zhǔn)確就開始用藥”。

在藥物方面,國外企業(yè)更早地啟動(dòng)淋巴瘤創(chuàng)新藥物研究,而且藥物多在商業(yè)保險(xiǎn)的覆蓋范圍之內(nèi),患者能夠很快地拿到藥物;而國內(nèi)新藥研發(fā)和進(jìn)口藥物上市時(shí)間有一定延遲,藥品支付手段相對(duì)單一,患者往往因難以負(fù)擔(dān)價(jià)格高昂的創(chuàng)新藥而選擇傳統(tǒng)療法,導(dǎo)致治療效果并不理想。

“這是既往原因?qū)е碌默F(xiàn)狀?!蓖趿帘硎荆?年,在國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)大力研發(fā)新藥、國家醫(yī)保談判降低創(chuàng)新藥價(jià)格的助力下,患者尤其是在北上廣深等一線城市的大醫(yī)院就診的患者已經(jīng)可以很快地拿到最新的創(chuàng)新藥,再加上衛(wèi)健委、中國抗癌協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)牽頭發(fā)起淋巴瘤的規(guī)范化診療推廣,患者生存率已經(jīng)得到顯著改善,部分地區(qū)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤5年治愈率已經(jīng)能夠達(dá)到55%~60%,和國外的差距顯著縮小。

“目前,我們科室對(duì)于早期患者或者初診的患者,都采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案;對(duì)于復(fù)發(fā)難治或者沒有標(biāo)準(zhǔn)方案的患者,我們也有多個(gè)臨床研究入組,希望能夠給患者提供更好的治療方案?!蓖趿琳f。

未來淋巴瘤藥物的研發(fā) 必須要靠有機(jī)聯(lián)合

王亮告訴記者,目前,淋巴瘤患者還存在一些相對(duì)普遍的、沒有被滿足的臨床需求。例如業(yè)內(nèi)對(duì)于淋巴瘤的具體發(fā)病機(jī)制(分子機(jī)制領(lǐng)域)還沒有形成特別深刻的了解,二代測(cè)序、單分子測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序等基因檢測(cè)手段價(jià)格非常昂貴,并非所有患者的亞型都能得到明確并選擇治療效果最好的靶向藥物。

而且,將近40%~50%的淋巴瘤患者會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況。未來,如何去克服淋巴瘤耐藥,使用新的治療手段使患者能夠再次治愈,在臨床上擁有非常大的需求。目前,有企業(yè)在積極研發(fā)小分子靶向藥物,新型單克隆抗體、雙克隆抗體、雙特異性抗體、ADC類藥物,以及被形容為“一針消滅癌細(xì)胞”的CAR-T細(xì)胞療法。

王亮表示,這些都是新藥研發(fā)的前沿方向,但又各有挑戰(zhàn)。其中,CAR-T細(xì)胞治療“利用的是一個(gè)有功能的T細(xì)胞來改裝,之后來殺傷癌細(xì)胞,對(duì)于化療耐藥的患者仍有效”,的確是可能給B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤,甚至是T細(xì)胞淋巴瘤治療帶來革新的方法,但價(jià)格高達(dá)百萬,可及性較低,接受CAR-T細(xì)胞治療后仍有將近一半的患者會(huì)再次復(fù)發(fā)。

而像CD20/CD3和CD3/BCMA這些近年出現(xiàn)的雙抗藥物,一方面可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞,另一方面可以識(shí)別T細(xì)胞,因此可以幫助T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞,其療效甚至可能與CAR-T治療相媲美。

另外,ADC類藥物由單克隆抗體和小分子藥物偶聯(lián)而形成,抗體負(fù)責(zé)識(shí)別腫瘤細(xì)胞,偶聯(lián)物專門攻擊腫瘤細(xì)胞,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性,對(duì)于一些耐藥患者也有不錯(cuò)的效果。

“現(xiàn)在也有眾多的小分子靶向藥物,比如針對(duì)BTK、針對(duì)PI3K、針對(duì)BAT的抑制劑,還有一些免疫調(diào)節(jié)藥物,可以說研發(fā)的管線是非常擁擠的,但是單靠這種小分子靶向藥物是很難治愈一個(gè)淋巴瘤的?!?/p>

王亮告訴記者,淋巴瘤并不是單一通路的異常,如果只抑制一個(gè)通路,其他通路照樣可以活化,未來藥物的研發(fā)必須要靠有機(jī)聯(lián)合,才可能治愈更多患者。

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