淋巴瘤藥物研發(fā)須靠有機(jī)聯(lián)合 才可能治愈更多患者

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

近期，國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院發(fā)布了2016年中國惡性腫瘤流行數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)采集截至?xí)r間為2019年8月31日，覆蓋3.8億人。

與以往不同的是，該報告首次公布了各省主要癌譜流行情況。其中，淋巴瘤在全國的發(fā)病例數(shù)排名為第11位，高于白血病，是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。數(shù)據(jù)顯示，我國每年約有10萬名新發(fā)淋巴瘤患者，呈現(xiàn)出年輕化趨勢。

4月19日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院血液科主任王亮教授做客每日經(jīng)濟(jì)新聞主辦的名醫(yī)會客廳直播間。

王亮表示，淋巴瘤分型眾多，惰性淋巴瘤患者在首診時多處于晚期，目前的主要任務(wù)是早期診斷，藥物研發(fā)的內(nèi)容包括小分子靶向藥物、單克隆抗體、雙克隆抗體、雙特異性抗體、ADC類藥物、CAR-T細(xì)胞療法等。未來藥物的研發(fā)必須要靠有機(jī)聯(lián)合，才可能治愈更多患者。

95%以上的淋巴瘤患者 沒有明確致病原因

“我為什么會得淋巴瘤？”當(dāng)一個淋巴瘤患者提出這個問題時，他大概率得不到明確答案，還可能在診治過程中和另一位病友獲得不同的治療方案，這是因為淋巴瘤的亞型太多、疾病分子機(jī)制尚未明晰，更多歸因于某些基因的突變。

據(jù)王亮介紹，淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤，可發(fā)生于身體的任何部位，可分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）兩大類，兩者在淋巴瘤患者中分別占比90%和10%。

數(shù)據(jù)顯示，2020年，國內(nèi)NHL新診人數(shù)約9.28萬例，死亡人數(shù)約5.44萬例；HL新診人數(shù)為6829例，死亡人數(shù)為2807例。預(yù)計未來5年，NHL和HL的患病人數(shù)（全年齡）分別達(dá)到約26.06萬例和2.31萬例，比例進(jìn)一步向NHL傾斜。

但這并不是淋巴瘤的全部分類。王亮介紹稱，在NHL中占比超八成的，是B細(xì)胞類NHL。B細(xì)胞類NHL中，超過50%的患者屬于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL-NOS），其次有10%左右的患者屬于邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。目前，我國最常見的亞型為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤（非特指）（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、間變大細(xì)胞淋巴瘤。

值得注意的是，這樣的亞型結(jié)構(gòu)與歐美國家有所不同。以慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）為例，歐美人群的年發(fā)病率達(dá)到（4-5）/10萬，亞洲人群的發(fā)病率是其十分之一，國內(nèi)每年大概只有不到4000例新發(fā)患者，最常見于65歲~74歲的人群。

由于起病比較緩和，多數(shù)發(fā)病時無特異性癥狀，患者常在健康體檢或由于其他疾病化驗血常規(guī)時偶然發(fā)現(xiàn)異常，CLL/SLL被視為“懶癌”，目前國內(nèi)外主流臨床指南推薦的藥物BTK抑制劑是B細(xì)胞受體（BCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，也展現(xiàn)了B細(xì)胞淋巴瘤的共同特點，即BCR通路在致病過程中起到關(guān)鍵作用。

王亮告訴記者，經(jīng)過現(xiàn)有的藥物治療，絕大多數(shù)CLL/SLL患者都能獲得長期生存，這也意味著血液腫瘤進(jìn)入慢病管理時代，患者要充滿信心。

中美治愈率差異 源于診療規(guī)范和藥物可及

王亮指出，不同亞型淋巴瘤患者首診時的分期不同——對于伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等侵襲性較強的淋巴瘤，患者短時間內(nèi)就會出現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，首診時多處于早期；但對于進(jìn)展非常緩慢的惰性淋巴瘤，首診時更多的是晚期患者，例如90%以上的套細(xì)胞淋巴瘤患者在首診時已經(jīng)處于Ⅳ期。

這讓淋巴瘤的早篩充滿挑戰(zhàn)?！澳c癌或者肝癌是可以通過腫瘤標(biāo)記物提早篩查到的，但對于淋巴瘤來說，如果還沒有轉(zhuǎn)移到血液里，就是查不到的?！?/p>

王亮表示，目前淋巴瘤的防治仍以早期診斷為主，盡管國內(nèi)淋巴瘤亞型結(jié)構(gòu)與歐美國家不同，但國內(nèi)淋巴瘤治療效果可期。例如，對于T/NK細(xì)胞淋巴瘤這一國內(nèi)發(fā)病率更高的淋巴瘤，國內(nèi)患者的10年生存率已經(jīng)將近70%，領(lǐng)先國外水平近30個百分點。

但是，對于國內(nèi)外都很常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，國外的治愈率將近70%，國內(nèi)卻只有39%~40%。王亮認(rèn)為，這種差異主要源于規(guī)范化診療和藥物可及性的不同。

在診療方面，國外很多醫(yī)院有固定的淋巴瘤治療方案，患者必須根據(jù)醫(yī)保要求應(yīng)用特定方案，不允許擅自更改；但在國內(nèi)，尤其是在三四線城市，患者用藥相對隨意，“有些診斷都沒有特別準(zhǔn)確就開始用藥”。

在藥物方面，國外企業(yè)更早地啟動淋巴瘤創(chuàng)新藥物研究，而且藥物多在商業(yè)保險的覆蓋范圍之內(nèi)，患者能夠很快地拿到藥物；而國內(nèi)新藥研發(fā)和進(jìn)口藥物上市時間有一定延遲，藥品支付手段相對單一，患者往往因難以負(fù)擔(dān)價格高昂的創(chuàng)新藥而選擇傳統(tǒng)療法，導(dǎo)致治療效果并不理想。

“這是既往原因?qū)е碌默F(xiàn)狀?！蓖趿帘硎?，近5年，在國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)大力研發(fā)新藥、國家醫(yī)保談判降低創(chuàng)新藥價格的助力下，患者尤其是在北上廣深等一線城市的大醫(yī)院就診的患者已經(jīng)可以很快地拿到最新的創(chuàng)新藥，再加上衛(wèi)健委、中國抗癌協(xié)會等機(jī)構(gòu)牽頭發(fā)起淋巴瘤的規(guī)范化診療推廣，患者生存率已經(jīng)得到顯著改善，部分地區(qū)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤5年治愈率已經(jīng)能夠達(dá)到55%~60%，和國外的差距顯著縮小。

“目前，我們科室對于早期患者或者初診的患者，都采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；對于復(fù)發(fā)難治或者沒有標(biāo)準(zhǔn)方案的患者，我們也有多個臨床研究入組，希望能夠給患者提供更好的治療方案?！蓖趿琳f。

未來淋巴瘤藥物的研發(fā) 必須要靠有機(jī)聯(lián)合

王亮告訴記者，目前，淋巴瘤患者還存在一些相對普遍的、沒有被滿足的臨床需求。例如業(yè)內(nèi)對于淋巴瘤的具體發(fā)病機(jī)制（分子機(jī)制領(lǐng)域）還沒有形成特別深刻的了解，二代測序、單分子測序、單細(xì)胞測序等基因檢測手段價格非常昂貴，并非所有患者的亞型都能得到明確并選擇治療效果最好的靶向藥物。

而且，將近40%~50%的淋巴瘤患者會出現(xiàn)耐藥的情況。未來，如何去克服淋巴瘤耐藥，使用新的治療手段使患者能夠再次治愈，在臨床上擁有非常大的需求。目前，有企業(yè)在積極研發(fā)小分子靶向藥物，新型單克隆抗體、雙克隆抗體、雙特異性抗體、ADC類藥物，以及被形容為“一針消滅癌細(xì)胞”的CAR-T細(xì)胞療法。

王亮表示，這些都是新藥研發(fā)的前沿方向，但又各有挑戰(zhàn)。其中，CAR-T細(xì)胞治療“利用的是一個有功能的T細(xì)胞來改裝，之后來殺傷癌細(xì)胞，對于化療耐藥的患者仍有效”，的確是可能給B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，甚至是T細(xì)胞淋巴瘤治療帶來革新的方法，但價格高達(dá)百萬，可及性較低，接受CAR-T細(xì)胞治療后仍有將近一半的患者會再次復(fù)發(fā)。

而像CD20/CD3和CD3/BCMA這些近年出現(xiàn)的雙抗藥物，一方面可以識別腫瘤細(xì)胞，另一方面可以識別T細(xì)胞，因此可以幫助T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，其療效甚至可能與CAR-T治療相媲美。

另外，ADC類藥物由單克隆抗體和小分子藥物偶聯(lián)而形成，抗體負(fù)責(zé)識別腫瘤細(xì)胞，偶聯(lián)物專門攻擊腫瘤細(xì)胞，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，對于一些耐藥患者也有不錯的效果。

“現(xiàn)在也有眾多的小分子靶向藥物，比如針對BTK、針對PI3K、針對BAT的抑制劑，還有一些免疫調(diào)節(jié)藥物，可以說研發(fā)的管線是非常擁擠的，但是單靠這種小分子靶向藥物是很難治愈一個淋巴瘤的?！?/p>

王亮告訴記者，淋巴瘤并不是單一通路的異常，如果只抑制一個通路，其他通路照樣可以活化，未來藥物的研發(fā)必須要靠有機(jī)聯(lián)合，才可能治愈更多患者。