先聲藥業(yè)抗新冠候選創(chuàng)新藥先諾欣?（SIM0417）完成三期臨床全部患者入組

2022年12月18日，先聲藥業(yè)（02096.HK）發(fā)布公告，公司與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗新冠病毒（SARS-CoV-2）候選創(chuàng)新藥先諾欣™（SIM0417）取得階段性重大進(jìn)展：一項(xiàng)評(píng)估先諾欣™治療輕中度COVID-19（新型冠狀病毒肺炎）成年感染者的有效性和安全性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究（“該研究”）已完成全部1208例患者入組，成為國內(nèi)3CL靶點(diǎn)口服小分子藥物首個(gè)II/III期臨床研究入組完成的項(xiàng)目。

3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒口服小分子藥物目前全球僅有一個(gè)產(chǎn)品上市，2021年12月，由輝瑞研發(fā)的Paxlovid（P藥）獲批，被《科學(xué)》雜志稱之為“人類抗擊新冠病毒的轉(zhuǎn)折點(diǎn)”。

此次，國產(chǎn)新冠3CL靶點(diǎn)口服小分子創(chuàng)新藥研發(fā)獲得重要進(jìn)展，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，將為中國的抗疫態(tài)勢帶來重大助益。

國產(chǎn)3CL靶點(diǎn)口服“特效藥”首家三期臨床入組完成

先聲藥業(yè)3CL新冠藥物先諾欣™的研發(fā)由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、國家呼吸醫(yī)學(xué)中心王辰院士和中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授牽頭，是迄今為止國內(nèi)外針對感染新冠奧密克戎毒株的中國患者人群，第一個(gè)進(jìn)入注冊性III期試驗(yàn)并完成全部計(jì)劃入組病例數(shù)的臨床研究。該研究按照國際通行標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)臨床終點(diǎn)，在國內(nèi)20個(gè)省市自治區(qū)共設(shè)立43家臨床研究中心。自2022年8月19日達(dá)成首例患者入組后，于四個(gè)月內(nèi)完成全部1208例患者入組。臨床給藥方案為先諾欣™對照安慰劑，連續(xù)口服5天，研究終點(diǎn)包括至COVID-19癥狀恢復(fù)所需的時(shí)間，病毒載量下降等。

先諾欣™是一款針對SARS-CoV-2病毒復(fù)制必須的3CL蛋白酶的小分子抗新冠候選創(chuàng)新藥與利托那韋的組合包裝藥物。在臨床前試驗(yàn)中，先諾欣™顯示出高效、廣譜抗新冠病毒活性。2021年11月17日，先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同，據(jù)此，先聲獲得3CL蛋白酶抑制劑先諾欣™在全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

2022年3月28日及5月13日，先諾欣™分別獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）簽發(fā)的2項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書，分別用于輕中度COVID-19感染者治療，及曾暴露于SARS-CoV-2檢測陽性感染者的密接人群的暴露后預(yù)防治療。

據(jù)公開信息，目前國內(nèi)有十多家醫(yī)藥企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在進(jìn)行3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒藥物研發(fā)。先聲藥業(yè)率先完成三期臨床入組，為國產(chǎn)新冠特效藥早日上市帶來曙光。

先聲藥業(yè)在公告中表示：公司將加快推進(jìn)臨床研究結(jié)果分析，積極準(zhǔn)備新藥上市申請，同時(shí)抓緊擴(kuò)大產(chǎn)能，以滿足急迫的臨床需求，踐行先聲“讓患者早日用上更有效藥物”的企業(yè)使命。

3CL靶點(diǎn)藥物效果臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)較好

在靶向新冠病毒復(fù)制過程中，3CL是必須的關(guān)鍵蛋白酶。3CL通過抑制病毒蛋白剪切，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制。

相對于目前緩解發(fā)燒、肌肉酸疼、咳嗽等感冒癥狀的藥物來說，3CL抑制劑從源頭上讓病毒失去了感染正常細(xì)胞和擴(kuò)散的能力，是真正意義上以病毒為目標(biāo)的靶向治療，也是當(dāng)前全球抗新冠病毒藥物開發(fā)最受關(guān)注的靶點(diǎn)。

2021年12月，由輝瑞研發(fā)的全球首個(gè)也是目前唯一的3CL抑制劑口服小分子藥物Paxlovid（P藥）獲批上市，被《科學(xué)》雜志稱之為“人類抗擊新冠病毒的轉(zhuǎn)折點(diǎn)”。其三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：患者在5天內(nèi)被實(shí)驗(yàn)室診斷為新冠肺炎感染，癥狀從輕度到中度，至少有一種可能發(fā)展為重癥的疾病風(fēng)險(xiǎn)。他們被隨機(jī)分配到藥物組或安慰劑組，每12小時(shí)口服一次藥物/安慰劑，持續(xù)5天。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，藥物組住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)減少88%，病毒載量下降約10倍。

同時(shí)，由于3CL蛋白結(jié)構(gòu)在冠狀病毒遺傳突變過程中“高度保守”，因而3CL抑制劑對新冠病毒的多種變異株保有高度活性，包括對當(dāng)前仍在不斷變異的奧密克戎毒株，都有抑制作用。

因?yàn)閮?yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，在全球新冠疫情發(fā)生以來，“P藥”成為歐美市場和海外主要華人社區(qū)使用較為廣泛的新冠特效藥。

日前，在中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)組織的“新冠臨床實(shí)踐與經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)”上，來自新加坡以及國內(nèi)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)專家針對所在地區(qū)疫情防控實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，以及疫情管控進(jìn)入新階段后新冠治療藥物在疫情防控中發(fā)揮的作用開展討論。

新加坡國家傳染病中心主任梁玉心介紹：新加坡大概98%人群已經(jīng)至少有過一次感染。當(dāng)前新加坡主要用3CL靶點(diǎn)的“P藥”，通過疫苗和P藥使用，新加坡已達(dá)到非常穩(wěn)定的與新冠共存的階段。新加坡鼓勵(lì)自檢陽性，癥狀輕微不屬高風(fēng)險(xiǎn)人群，口服3CL新冠藥并居家治療即可。

香港大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院教授孔繁毅介紹：中國香港絕大多數(shù)人已經(jīng)被感染過新冠病毒。60歲以上感染者約70%接受了3CL口服抗病毒藥物。臨床實(shí)踐顯示，在新冠癥狀出現(xiàn)3日內(nèi)使用3CL特效藥，能夠降低90%的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)；在5日內(nèi)給藥，能夠降低80%的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)大大減少重癥并發(fā)癥。

國產(chǎn)新冠3CL靶點(diǎn)口服特效藥離公眾還有多遠(yuǎn)？

新冠肺炎疫情已經(jīng)發(fā)生三年時(shí)間，對全球帶來巨大的沖擊，對新冠特效藥的研發(fā)從未停止。從全球范圍來看，目前新冠特效藥的主流研發(fā)方向?yàn)橹泻涂贵w藥物與小分子藥物，小分子口服藥相對中和抗體大分子藥物來說，具有直接抗病毒效果，生產(chǎn)成本和用藥成本低，儲(chǔ)運(yùn)條件易滿足病人順應(yīng)性好的優(yōu)勢，是抗擊新冠疫情最直接的武器。

當(dāng)前疫情放開，新冠感染者激增，盡管奧密克戎變異株致病性顯著減弱，但傳播能力明顯增強(qiáng)，對老年人和基礎(chǔ)病患者帶來重大威脅。3CL小分子藥物的出現(xiàn)為對抗新冠增加更有力的武器，特別是口服便利可居家使用，且對目前所有新冠變異株均有效。

日前在北京舉行的中央經(jīng)濟(jì)工作會(huì)議強(qiáng)調(diào)：認(rèn)真落實(shí)新階段疫情防控各項(xiàng)舉措，保障好群眾的就醫(yī)用藥，重點(diǎn)抓好老年人和患基礎(chǔ)性疾病群體的防控，著力保健康、防重癥。

在目前全球在研的新冠治療藥物中，3CL抑制劑是在研品種較多且被業(yè)內(nèi)較為看好的小分子藥物。作為全球熱門的針對新冠特效藥開發(fā)的靶點(diǎn)，據(jù)智慧芽全球新藥情報(bào)庫數(shù)據(jù)顯示，截至11月18日，全球基于3CL蛋白酶開發(fā)的新冠肺炎藥物共有44款，目前僅有輝瑞的Paxlovid獲批上市。

隨著本次先聲藥業(yè)率先宣布先諾欣™完成II/III期臨床研究入組，將有望盡快迎來擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的3CL靶點(diǎn)口服小分子新冠特效藥。

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