專訪原國(guó)家藥審中心首席科學(xué)家何如意：生于“內(nèi)卷”，競(jìng)速“出?！保瑖?guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企不是只有Big Pharma一條路

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 張海妮    

2022年，幾乎所有醫(yī)藥企業(yè)都嗅到了創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)冷的氣息——在融資方面，IPO破發(fā)的醫(yī)藥企業(yè)越來越多、已上市的企業(yè)股價(jià)普遍腰斬，在商業(yè)模式上，從前“又快又好”的License-in（授權(quán)引入）不吃香了，出海蜜月期原來只是自己的臆想，真正要走出去還是要跨過硬邦邦的審批橫欄。

這要是放在兩年前，幾乎是不可想象的事，“內(nèi)卷”“出海”“轉(zhuǎn)型”這些行業(yè)熱詞，簡(jiǎn)單粗暴地總結(jié)了當(dāng)下中國(guó)醫(yī)藥人的期盼和焦慮。

仿制藥要被時(shí)代拋棄了嗎？藥審中心、投資機(jī)構(gòu)看重的“差異化創(chuàng)新”和企業(yè)討論的是同一個(gè)東西嗎？過去，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)對(duì)國(guó)際化的認(rèn)識(shí)有何誤區(qū)？未來，這條路又要如何走下去？

日前，原國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心首席科學(xué)家、榮昌生物首席醫(yī)學(xué)官何如意接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》（以下簡(jiǎn)稱“NBD”）記者專訪。而無論是他17年的FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）臨床審評(píng)審批工作經(jīng)驗(yàn)，還是在NIH（美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院）、榮昌生物（SH688331，股價(jià)46.50元，市值253.08億元）及國(guó)投招商的任職經(jīng)歷，都讓他能站在不同的角度看問題。 

“內(nèi)卷”是中國(guó)創(chuàng)新藥歷史的階段性特征，不必太擔(dān)心

“內(nèi)卷”指同行間競(jìng)相付出更多努力以爭(zhēng)奪有限資源，從而導(dǎo)致個(gè)體“收益努力比”下降。

2021年，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)流行詞出圈不到半年，就很快成為PD-1等熱門靶點(diǎn)研發(fā)扎堆的代名詞。前幾年曾被視作“融資密碼”的License-in在資本冷靜期不再吃香，跟隨式創(chuàng)新的脆弱性也隨著投資泡沫的破裂逐漸顯現(xiàn)。

NBD：創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”多指已上市的Me-Too藥（仿制藥）扎堆，PD-1等熱門靶點(diǎn)研發(fā)扎堆。去年起，這個(gè)詞語反復(fù)在新聞報(bào)道中出現(xiàn)。您怎么看待這種現(xiàn)象？

何如意：我個(gè)人感覺這是中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展歷史階段的必然反應(yīng)。

從2015年中國(guó)藥審改革算起，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展不過就是幾年時(shí)間。生物藥創(chuàng)新從無到有，大家一定是從最熟悉的靶點(diǎn)開始。PD-1是被驗(yàn)證過的一個(gè)有效靶點(diǎn)，做單抗的公司大多就拿PD-1試試手，驗(yàn)證一下技術(shù)平臺(tái)和工藝。

之前注冊(cè)研發(fā)PD-1靶點(diǎn)的上百家公司，也不是每家公司都獲得成功。有的公司通過研究PD-1驗(yàn)證了技術(shù)平臺(tái)能走通，但發(fā)現(xiàn)PD-1市場(chǎng)不理想，又選擇另一個(gè)靶點(diǎn)做。我相信市場(chǎng)調(diào)節(jié)的力量，產(chǎn)品能跑出來的公司當(dāng)然好，跑不出來的則會(huì)轉(zhuǎn)型，不必太擔(dān)心。

NBD：從去年7月開始，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥融資環(huán)境開始變化，投資人變得更謹(jǐn)慎和冷靜，創(chuàng)新藥企業(yè)IPO破發(fā)的情況越來越多，這也算是一種靈活的市場(chǎng)調(diào)節(jié)嗎？

何如意：確實(shí)存在這種情況。很多人認(rèn)為前幾年創(chuàng)新藥估值太高，現(xiàn)在不過是在回調(diào)。但其實(shí)很多公司的估值已經(jīng)低于或接近現(xiàn)金資產(chǎn)了，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常回調(diào)的幅度。這是非常不正常的。

為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象？還是與中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展時(shí)間較短有關(guān)。前幾年，大家期盼中國(guó)創(chuàng)新藥跟美國(guó)一樣高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)，所以對(duì)還未上市的創(chuàng)新項(xiàng)目給予上千萬元/年，甚至幾十億元/年的較高收益預(yù)期。

但隨著越來越多的新品上市，人們發(fā)現(xiàn)這些新藥的實(shí)際表現(xiàn)與預(yù)期差距太大?；趪?guó)家醫(yī)保談判、集中帶量采購(gòu)的藥物定價(jià)體系，與前幾年預(yù)估的完全不在一個(gè)界面上，于是最初一波投資者集體大清倉，導(dǎo)致創(chuàng)新藥企一、二級(jí)市場(chǎng)價(jià)格出現(xiàn)倒掛。

二級(jí)市場(chǎng)不買賬，企業(yè)IPO破發(fā)就越來越多。未來，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥融資體系會(huì)逐步走向成熟。

NBD：在這一過程中，投資風(fēng)格會(huì)發(fā)生一些變化吧？

何如意：一定會(huì)有變化，其實(shí)現(xiàn)在已經(jīng)很明顯了：以前大家都搶著去爭(zhēng)IPO的項(xiàng)目，現(xiàn)在一聽你要IPO，我才不投。大家不太敢投中晚期的項(xiàng)目，破發(fā)太容易了。

現(xiàn)在很多人把投資轉(zhuǎn)移到項(xiàng)目早期。這些早期項(xiàng)目估值低，等于把原來能投1個(gè)中晚期項(xiàng)目的資金分散到3、4個(gè)項(xiàng)目中，雖然需要幾年才能驗(yàn)證，但相對(duì)保險(xiǎn)一點(diǎn)，能跑出一個(gè)（產(chǎn)品）也很好。

能跑出來的產(chǎn)品未必“創(chuàng)新性”最強(qiáng)，團(tuán)隊(duì)也很重要

目前，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成了資本推動(dòng)、新藥研發(fā)、企業(yè)IPO閉環(huán)。其中，投資機(jī)構(gòu)、企業(yè)和藥審中心是這一鏈條運(yùn)轉(zhuǎn)通暢、患者真正獲益的關(guān)鍵。

NBD：進(jìn)入投資領(lǐng)域，您通常從哪幾個(gè)維度判斷企業(yè)研發(fā)管線的可投性？

何如意：對(duì)于缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的早期項(xiàng)目，可投性一般看團(tuán)隊(duì)和產(chǎn)品技術(shù)平臺(tái)。一方面，評(píng)估團(tuán)隊(duì)挺重要，優(yōu)秀的團(tuán)隊(duì)能把一個(gè)不可為的事變成可為；另一方面，得分析產(chǎn)品——公司是具有單一的產(chǎn)品，還是具有穩(wěn)定的技術(shù)平臺(tái)，這對(duì)于投資人很重要。有技術(shù)平臺(tái)自然要保險(xiǎn)得多，萬一一個(gè)產(chǎn)品失敗了，技術(shù)平臺(tái)還能產(chǎn)出不同的產(chǎn)品。

NBD：評(píng)估項(xiàng)目創(chuàng)新性的時(shí)候，定位First in Class（同類首創(chuàng)）和Best in class（同類最優(yōu)）的產(chǎn)品是不是更有吸引力？

何如意：大家容易被FIC和BIC“忽悠”。

First in Class意味著此前未經(jīng)驗(yàn)證，如果團(tuán)隊(duì)沒有與之相匹配的能力，失敗率一定很高，因此投資者都很慎重；Best in Class多是各家企業(yè)從自身產(chǎn)品出發(fā)，在PK（藥代動(dòng)力學(xué)，指體內(nèi)藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系）、PD（藥效動(dòng)力學(xué)，指體內(nèi)藥物濃度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系）等單一維度指標(biāo)的比較，但絕大多數(shù)都反映不到臨床的獲益上。

所以，一個(gè)項(xiàng)目能不能跑出來，很多時(shí)候不只是產(chǎn)品的事，更是一個(gè)團(tuán)隊(duì)的事。舉個(gè)例子，投資者在判斷一家企業(yè)研發(fā)項(xiàng)目的可投性時(shí)，不單單看市場(chǎng)上已經(jīng)有幾家企業(yè)在做同類產(chǎn)品，還要對(duì)比企業(yè)團(tuán)隊(duì)間的能力差距，從而形成公司產(chǎn)品能否跑出來的預(yù)期。這是一件很綜合的事。

NBD：這么聽起來，對(duì)于差異化創(chuàng)新，企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)和藥審中心的思維方式好像不太一樣。

何如意：對(duì)。藥品臨床差異化滿足未被滿足的臨床需求十分重要。如果沒有差異化，各國(guó)藥審監(jiān)管機(jī)構(gòu)其實(shí)都是符合標(biāo)準(zhǔn)就可以上市。對(duì)于有差異化創(chuàng)新的藥物，可以走臨床急需的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)；但如果沒有，也不影響藥物按普通要求上市。一定程度上，政府鼓勵(lì)更多藥品上市，從而以競(jìng)爭(zhēng)推動(dòng)降價(jià)并可防止藥品短缺，滿足社會(huì)臨床需求。

而企業(yè)秉持的是一種商業(yè)眼光：我的產(chǎn)品定位是什么，要和哪家企業(yè)對(duì)標(biāo)、競(jìng)賽？如果對(duì)手太強(qiáng)了，企業(yè)會(huì)對(duì)藥物靶點(diǎn)或適應(yīng)癥進(jìn)行差異化設(shè)計(jì)；如果自家產(chǎn)品藥效夠硬或差異化已經(jīng)足夠，就可以直接“硬碰硬”。

投資人則是回報(bào)導(dǎo)向。在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展早期，license-in比自研更快實(shí)現(xiàn)商業(yè)化成果，所以雖然創(chuàng)新力度沒有那么大，卻也非常受投資人歡迎。

三者中，承擔(dān)產(chǎn)業(yè)差異化創(chuàng)新的責(zé)任主要在企業(yè)。如果企業(yè)不認(rèn)真思考這些問題，單靠監(jiān)管機(jī)構(gòu)的政策引導(dǎo)是不夠的，投資人也不可能跟著走。

不同國(guó)家的臨床急需差異很大，“出海”溝通不能想當(dāng)然

2022年是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海大考年，多數(shù)“出海”新藥均為海外相同靶點(diǎn)的Fast-Follow產(chǎn)品。截至8月，F(xiàn)DA完成審批的3款中國(guó)藥物中僅1款成功獲批，1款在中國(guó)已經(jīng)成功上市的創(chuàng)新藥物“意外”折戟，一度使市場(chǎng)對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的情緒陷入悲觀。
為什么每家企業(yè)都在喊國(guó)際化，之前的案例都踩了哪些國(guó)際化的坑？這些問題正在警醒國(guó)內(nèi)醫(yī)藥人。

NBD：目前，基本所有中國(guó)藥企都在探索國(guó)際化道路，但今年幾家龍頭公司出海受挫也讓市場(chǎng)更加冷靜。您認(rèn)為其失敗的教訓(xùn)有哪些？

何如意：對(duì)于這些案例，大家的解讀可能不一樣。但可以肯定的是，如果手握的一款新藥在美國(guó)已經(jīng)有很多同類產(chǎn)品，獲FDA批準(zhǔn)的門檻就會(huì)很高。反之，對(duì)于臨床急需的藥物，F(xiàn)DA則會(huì)給予更靈活的監(jiān)管政策。

不過，不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)臨床急需的判斷是不一樣的，這與這些國(guó)家或地區(qū)現(xiàn)有的治療手段和水平相關(guān)。因此，現(xiàn)階段能在中國(guó)上市的藥物不一定能在其他國(guó)家上市，滿足國(guó)內(nèi)審批要求的臨床資料不會(huì)在其他國(guó)家和地區(qū)“一招鮮”。上半年一些企業(yè)的出海嘗試，就是在為中國(guó)企業(yè)趟這條路。

NBD：國(guó)際化還是應(yīng)該堅(jiān)持的一條道路吧？

何如意：對(duì)，國(guó)際化道路是應(yīng)該去做的。尤其是我們談到中國(guó)目前的國(guó)情是醫(yī)藥市場(chǎng)的回報(bào)并不是很理想，一、二級(jí)市場(chǎng)價(jià)格倒掛，藥企想尋求更高的回報(bào)，就必須要走向更成熟的歐美市場(chǎng)。

你會(huì)遇到很多意想不到的事，但是你必須要去做。就像很多大藥企的中國(guó)團(tuán)隊(duì)，也是經(jīng)過多年的探索才走到今天。

NBD：作為有過美國(guó)FDA工作經(jīng)歷的人士，您對(duì)美國(guó)的藥審環(huán)境非常熟悉?；谏习肽陣?guó)內(nèi)藥企的“出海”案例，您對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)國(guó)際化有何建議？

何如意：第一，要關(guān)注出海產(chǎn)品的首發(fā)適應(yīng)癥是否具有海外臨床急需。如果沒有需求或“有你沒你都行”，那審批門檻就會(huì)巨高。榮昌生物研發(fā)的ADC藥物之所以在美國(guó)首選尿路上皮癌，而不是胃癌、乳腺癌等適應(yīng)癥作為赴美首發(fā)適應(yīng)癥，就是因?yàn)槠湫Ч麅?yōu)于美國(guó)市場(chǎng)目前所有藥物，獲得了FDA的“突破性療法認(rèn)定”。

第二，重視與所在國(guó)藥審部門的溝通。雖然業(yè)內(nèi)一直在強(qiáng)調(diào)溝通交流的重要性，但往往也只停留在表層的“溝通”，鮮有企業(yè)真正領(lǐng)會(huì)溝通的內(nèi)涵。要走國(guó)際化道路，我們得先問問自己：藥物申報(bào)臨床前，真的跟FDA溝通好了嗎？溝通的結(jié)果是什么？FDA的具體要求有幾條，是什么？如果連一個(gè)會(huì)議紀(jì)要都沒有，公司僅以此前該機(jī)構(gòu)批的另一個(gè)藥物為標(biāo)桿，自以為了解FDA的需求，并想當(dāng)然地按照臆想的要求制定研發(fā)計(jì)劃和策略，是非常危險(xiǎn)的。

Big Pharma不應(yīng)是藥企的唯一終點(diǎn)，仿制藥仍然重要

隨著藥品集中帶量采購(gòu)、國(guó)家醫(yī)保談判日漸常態(tài)化，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)涌起一股向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型的熱潮。仿制藥企想做出像樣的創(chuàng)新藥，創(chuàng)新藥企則都朝著Big Pharma（生物制藥公司，集研、產(chǎn)、銷于一體）行進(jìn)。

但挑戰(zhàn)綿延不斷。從融資面看，受宏觀經(jīng)濟(jì)等因素影響，2022年第一季度的全球創(chuàng)新藥投融資創(chuàng)下近年新低，同比下滑幅度較大。投資熱退潮讓市場(chǎng)看清了“先活下來再發(fā)展”的殘酷真相。

NBD：成長(zhǎng)為Big pharma，是大多數(shù)本土Biotech（生物科技公司，以研發(fā)為主）的夢(mèng)想。但在融資環(huán)境、國(guó)際形勢(shì)發(fā)生變化的當(dāng)下，它們的轉(zhuǎn)型之路應(yīng)該如何走下去？

何如意：沒有人真正知道資本寒冬會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。為了活下來，企業(yè)必須要將自己的優(yōu)勢(shì)、資金集中放在優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品上，敢于對(duì)產(chǎn)品管線做減法。未來，如果投融資低迷時(shí)間略長(zhǎng)一點(diǎn)，一大批企業(yè)將不得不轉(zhuǎn)型，并購(gòu)轉(zhuǎn)讓將成為常態(tài)。

不同類型的公司做不同的事，搞研發(fā)的就專注研發(fā)，有銷售團(tuán)隊(duì)的就主攻銷售。中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)未來的發(fā)展模式并非只有從Biotech變成Big Pharma這一種，也沒有必要。

NBD：除了“生而創(chuàng)新”的創(chuàng)新藥企，還有很多做仿制藥起家的企業(yè)在向創(chuàng)新藥企業(yè)轉(zhuǎn)型，導(dǎo)致這些年創(chuàng)新藥企的數(shù)量上來了。您覺得整體產(chǎn)業(yè)的思維有沒有順暢過渡？

何如意：大家現(xiàn)在都在談要做創(chuàng)新藥物，感覺不做創(chuàng)新藥就活不下去了，或者很低端。但其實(shí)在美國(guó)這么一個(gè)成熟的醫(yī)藥市場(chǎng)，老百姓用的這些藥絕大多數(shù)也都是仿制藥，可能只有不到20%是創(chuàng)新藥。

而中國(guó)目前絕大多數(shù)都是仿制藥，創(chuàng)新藥的數(shù)量占比不到5%，收入占比不到1%。未來，中國(guó)創(chuàng)新藥的空間很大，但占比注定不會(huì)很高，滿足基礎(chǔ)病治療的還得是仿制藥。

NBD：但從政策端看，無論是藥物集中帶量采購(gòu)，還是國(guó)家醫(yī)保談判，都表現(xiàn)出了較強(qiáng)的創(chuàng)新導(dǎo)向，國(guó)內(nèi)仿制藥的市場(chǎng)似乎正在被擠壓？

何如意：這里存在一個(gè)認(rèn)知誤區(qū)。

在國(guó)外，仿制藥存在“專利懸崖”，一旦專利過期，藥物售價(jià)將面臨斷崖式下降。但在國(guó)內(nèi)，由于創(chuàng)新藥多年缺位，仿制藥享受到了特殊優(yōu)待，現(xiàn)在這些政策只是把仿制藥推回到它應(yīng)有的價(jià)位，行業(yè)需要慢慢適應(yīng)。

中國(guó)藥企以仿制藥暴利賺錢的時(shí)代已經(jīng)過去，未來只能以量為主，以仿制藥的低風(fēng)險(xiǎn)、低投入獲取相應(yīng)的回報(bào)。

NBD：那么，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥能在國(guó)內(nèi)得到國(guó)外那種高回報(bào)嗎？

何如意：我倒是同意創(chuàng)新藥應(yīng)該有與高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)的回報(bào)空間，如果沒有足夠的利益驅(qū)使，企業(yè)不去做創(chuàng)新藥，產(chǎn)業(yè)的未來也不會(huì)好。這一點(diǎn)政府一定會(huì)明白，也一定會(huì)給創(chuàng)新藥一定的回饋空間，但囿于中國(guó)的人口基數(shù)和醫(yī)保“?；?rdquo;的定位，短期內(nèi)這個(gè)空間不會(huì)達(dá)到較高的回報(bào)高度。未來，隨著第三方醫(yī)療健康保險(xiǎn)等其他支付方的成熟，這些回報(bào)會(huì)逐漸增加。

實(shí)際上，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新剛剛起步，發(fā)展空間很大。而這個(gè)追趕期究竟有多長(zhǎng)，取決于國(guó)內(nèi)基礎(chǔ)研究投入的多寡。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)基礎(chǔ)研究的重視度還要提高，大家都忙于開公司，僅靠企業(yè)去做基礎(chǔ)研究并不現(xiàn)實(shí)。

由于之前藥物研發(fā)以仿制藥為主，創(chuàng)新藥領(lǐng)域科研人才的緊缺也開始顯現(xiàn)。未來，“海歸”遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求，企業(yè)一定要走國(guó)內(nèi)自身培養(yǎng)這條路。

 

記者 | 林姿辰

編輯 | 張海妮

視覺 | 陳冠宇

排版 | 張海妮