榮昌生物首席醫(yī)學(xué)官何如意：創(chuàng)新藥國際化知易行難，企業(yè)需擺正對國際臨床試驗認識

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

自2015年藥品審評審批制度改革以來，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展日新月異，最終在新冠疫情未息、創(chuàng)新政策頻出和國際形勢轉(zhuǎn)變的2021年，走到分化的拐點。

在這里，國際化是檢驗企業(yè)創(chuàng)新成色的重要考題，榮昌生物（SH688331，股價54.55元，市值296.90億元）以黑馬的姿態(tài)出現(xiàn)。2021年，其自研的首款國產(chǎn)ADC藥物收到國際ADC龍頭拋來的橄欖枝，憑借一份首付款和里程碑付款高達26億美元（外加從高個位數(shù)到百分之十五以上的梯度銷售提成）的獨家許可協(xié)議，一度刷新中國藥企單藥出海交易額的最高紀錄。

原國家藥監(jiān)局首席科學(xué)家、前FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）臨床審評審批專家何如意，于2020年加入榮昌生物擔(dān)任首席醫(yī)學(xué)官，置身國內(nèi)產(chǎn)業(yè)的陰晴變化中洞察出海風(fēng)向。

8月18日，2022醫(yī)藥創(chuàng)新與發(fā)展國際會議在煙臺召開，何如意從注冊和臨床的角度，對創(chuàng)新藥研發(fā)的國際化策略和風(fēng)險控制分享了觀點。

圖片來源：主辦方供圖

一、二級市場倒掛時長未知，瞄準(zhǔn)國際市場是必選項

去年7月，《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)業(yè)內(nèi)對創(chuàng)新的冷思考，而在出海受挫、疫情突襲的背景下，被資本簇擁5年之久的中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)開始嘗到融資遇冷的滋味。

以科創(chuàng)板為例，平安證券8月研報顯示，2022年上市的科創(chuàng)板創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)均于上市當(dāng)天出現(xiàn)破發(fā)，在近期投資熱度回暖的情況下，仍有超過60%的公司處于低于發(fā)行價的狀態(tài)。

值得注意的是，創(chuàng)新藥市場進入低谷期，底盤調(diào)整需要一定時間。而業(yè)內(nèi)對于這一融資低迷期的預(yù)判目前并無明確共識。

面對中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的一二級市場價格倒掛，甚至部分企業(yè)的估值逼近公司手持現(xiàn)金量的現(xiàn)象，何如意認為這已經(jīng)超過常規(guī)“回調(diào)”的范疇。投資泡沫撇除之外，一、二級市場的投資時間差，以及二級市場對創(chuàng)新藥回報預(yù)期的變化，才是國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)投資環(huán)境驟冷的原因。

何如意引用麥肯錫2021年的調(diào)查表示，政策環(huán)境、企業(yè)融資、研發(fā)能力、創(chuàng)新成果和與國際接軌是影響中國醫(yī)藥創(chuàng)新指數(shù)的關(guān)鍵因素。

過去幾年，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在融資、研發(fā)、國際化等方面進步明顯，政策環(huán)境下的市場準(zhǔn)入也隨著動態(tài)調(diào)整醫(yī)保目錄有所改進，但創(chuàng)新藥在醫(yī)保報銷方面仍落后于其他維度。

何如意表示，未來5到10年，定位于“?；?rdquo;“提高群眾用藥可及性”的醫(yī)保政策可能仍將是國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要面對的重要課題之一，未來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在市場準(zhǔn)入還要引入其他支付方。而集中帶量采購的密集出現(xiàn)和范圍擴大，已將國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)推向創(chuàng)新的跑道，堅持走差異化和國際化的路線便能重拾繁榮。

“我們的企業(yè)，要根據(jù)自身的情況做調(diào)整。不一定是調(diào)低目標(biāo)，但至少要調(diào)整自己的方向。”

何如意建議，無論是Biotech（生物科技公司，以研發(fā)為主）還是Biopharma（生物制藥公司，集研、產(chǎn)、銷于一體），目前首要的問題是活下來，然后再考慮怎么活得更好。具體來說，過去寬、多、長的產(chǎn)品管線需要適當(dāng)做減法，企業(yè)要將有限的資金集中在優(yōu)勢產(chǎn)品上，提高公司的技術(shù)平臺競爭力。

此外，在行業(yè)周期震蕩中奔跑，國際化的方向更加清晰。

據(jù)何如意預(yù)計，未來10年或者更長的時間內(nèi)，中國醫(yī)藥創(chuàng)新市場的國際化仍是最主要的發(fā)展方向之一。

中國創(chuàng)新藥國際化“三步走”，下一步要如何走好？

何如意展示的數(shù)據(jù)顯示，2021年中國創(chuàng)新藥跨境License-out（授權(quán)交易）交易數(shù)量53筆，低于2020年的72筆，但交易總金額145億美元，高于2020年的125億美元。單筆交易金額2.7億美元，首付款3200萬美元，較往年均有大幅提升。

其中，以新興Biotech為代表的出海項目較多，且交易金額頗高，項目多集中于腫瘤領(lǐng)域。榮昌生物與Seagen關(guān)于維迪西妥單抗授權(quán)交易額躋身全球前十。

不過，何如意認為中國創(chuàng)新藥國際化仍處于第一階段，即以產(chǎn)品授權(quán)驅(qū)動的license-in（授權(quán)引進）/license-out。而國際化的第二階段是產(chǎn)品進入國際多中心確證性臨床試驗，第三階段是國際大藥企國際化營銷。

目前，以輝瑞、阿斯利康等企業(yè)為代表的國際醫(yī)藥龍頭已經(jīng)走到第三階段，進入這個階段才能做到在全球各國成立營銷團隊銷售產(chǎn)品。

憑借在FDA參與臨床審評審批工作17年的經(jīng)驗，以及對行業(yè)的長期洞察，何如意強調(diào)中國藥企想推動產(chǎn)品出海，第一要務(wù)是了解當(dāng)?shù)貒业谋O(jiān)管要求，在明確“病人的臨床需求是新藥研發(fā)核心”的基礎(chǔ)上，充分利用監(jiān)管靈活性政策，走通“突破性療法”等快速通道。

其次，加強與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流絕非老生常談，而是常談常新。何如意告誡企業(yè)不要對FDA注冊審批掉以輕心，如果沒有明確的會議紀要，沒有確定的FDA規(guī)則指引，一個FDA官員在某個時間、某個場合的表態(tài)，作為企業(yè)決策的依據(jù)是不足夠的。

“一定要盡早做國際規(guī)劃。引入國際多中心概念越早越好。”何如意呼吁，國內(nèi)創(chuàng)新藥企要擺正對國際臨床試驗的認識，即不能為了國際化而國際化，而是要從最開始的臨床試驗設(shè)計，甚至在產(chǎn)品未進入臨床之前就進行相關(guān)布局。

從費用及臨床把控難易程度看，企業(yè)可以考慮早期探索性試驗在中國進行，Ⅱ期臨床之后加入美國或者國際臨床基地，以便于將試驗數(shù)據(jù)與國際公司進行交流。

此外，差異化臨床試驗設(shè)計，尊重新藥研發(fā)規(guī)律、避免急躁冒進是何如意給國內(nèi)創(chuàng)新藥企的最后兩條建議。

以榮昌生物的維迪西妥單抗為例，何如意表示其能夠于去年6月，在競爭激烈、研發(fā)密集的乳腺癌領(lǐng)域獲得CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）的“突破性療法”，主要原因在于研發(fā)團隊將臨床試驗設(shè)計調(diào)整為針對“HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者”。這一患者群體病情更加嚴重，臨床需求更大，才能促成藥物在研發(fā)“扎堆”的領(lǐng)域做到差異化。