深耕抗病毒領(lǐng)域20年，技術(shù)積淀助力新冠藥物開發(fā)

每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

艾滋病，又稱獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），與其他病毒性感染疾病相比，艾滋病最大的區(qū)別在于其幾乎沒有自愈性，并且截至目前還沒有能夠徹底治愈艾滋病的藥物和疫苗，大多數(shù)患者需要終生服藥以抑制病毒。

受訪企業(yè)供圖

全球每年艾滋病新增感染者數(shù)百萬，目前主要采用的雞尾酒療法雖可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，其弊端除了給藥頻率較高以外，長(zhǎng)期治療不可避免地會(huì)出現(xiàn)毒副作用，病患產(chǎn)生耐藥病毒，依從性變差等問題，在歷經(jīng)幾十年的科學(xué)研究中，大量數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)效藥物或緩釋制劑可以為艾滋病的治療和預(yù)防提供新的選擇，可以有效解決因長(zhǎng)期接受抗病毒治療所產(chǎn)生的問題。

在治療手段上，仿制藥和進(jìn)口藥物此前一直是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的主角，本土企業(yè)的創(chuàng)新藥物則屈指可數(shù)。前沿生物注射用艾可寧（通用名：艾博韋泰）的上市打破了國(guó)外藥企在抗艾滋病藥物領(lǐng)域的壟斷，建立起了中國(guó)在該領(lǐng)域的創(chuàng)新壁壘。

作為艾可寧背后的研發(fā)企業(yè)，前沿生物也于2020年10月在科創(chuàng)板掛牌上市。在科創(chuàng)板開市三周年之際，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪了前沿生物董事長(zhǎng)、首席科學(xué)家謝東。

面對(duì)市場(chǎng)需求 我國(guó)首款艾滋病原創(chuàng)新藥應(yīng)運(yùn)而生

當(dāng)前我國(guó)在抗艾滋病毒領(lǐng)域的形勢(shì)非常嚴(yán)峻，艾滋病的發(fā)病率及死亡率逐年呈上升趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家疾病預(yù)防控制局披露的數(shù)據(jù)，2021年，全國(guó)共報(bào)告?zhèn)魅静?233537例，死亡22198人；其中，艾滋病報(bào)告發(fā)病60154例，死亡19623例，發(fā)病率為4.2669/10萬，死亡率高達(dá)1.3919/10萬，死亡人數(shù)居全國(guó)甲乙類傳染病的首位。

據(jù)了解，目前針對(duì)艾滋病的治療應(yīng)用最為廣泛的是“雞尾酒療法”，該療法最先由美國(guó)華裔科學(xué)家何大一提出，是指使用三種或者三種以上不同作用機(jī)制的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物進(jìn)行治療，除了有效抑制艾滋病毒在患者體內(nèi)的復(fù)制，該療法還可以減輕單一藥物的抗藥性。因?yàn)樵摨煼ǖ娘@著特點(diǎn)是多種藥物混合使用，類似雞尾酒的調(diào)配，也因此被人們稱之為雞尾酒療法。

世界衛(wèi)生組織（WHO）和中國(guó)艾滋病診療指南均建議，一旦確診艾滋病，應(yīng)立即開始聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療并終生維持，且當(dāng)初治方案對(duì)患者無效或不耐受時(shí)，即需進(jìn)行換藥。全球每年HIV新增感染者數(shù)百萬，因此臨床上亟需更多便捷、安全、高效的抗病毒藥物。但是，國(guó)內(nèi)艾滋病用藥水平卻相對(duì)落后，臨床用藥選擇較少且以國(guó)家免費(fèi)仿制藥、老藥為主，缺乏長(zhǎng)效藥物。

謝東于1993年在美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)取得博士學(xué)位，并先后擔(dān)任約翰霍普金斯大學(xué)生物量熱中心執(zhí)行主任、美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所（NCI）生物物理實(shí)驗(yàn)室主任等職務(wù)，在此期間，謝東領(lǐng)導(dǎo)和參與了多個(gè)艾滋病新藥全球開發(fā)與上市工作。

謝東告訴記者，目前全球大約有三十多款針對(duì)艾滋病的藥物，其中多數(shù)為口服藥，盡管多款口服藥在雞尾酒療法下臨床效果突出，但藥物的毒副作用也會(huì)給患者身體帶來極大負(fù)擔(dān)，并且長(zhǎng)期使用也容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。“所以我們當(dāng)時(shí)設(shè)計(jì)艾可寧的另外一個(gè)特點(diǎn)，就是它具有全新的作用機(jī)制，它不僅是長(zhǎng)效注射，還對(duì)現(xiàn)有的耐藥病毒全部有效，這一特性也使得患者在出現(xiàn)多重耐藥的情況下，艾可寧能夠成為一個(gè)救命藥。”

在此契機(jī)下，艾可寧應(yīng)運(yùn)而生。2018年6月5日，前沿生物自主研發(fā)的國(guó)家一類新藥艾可寧獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。作為我國(guó)首個(gè)治療艾滋病的原創(chuàng)新藥、全球首個(gè)抗艾滋病病毒（HIV）長(zhǎng)效融合抑制劑，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)抗艾滋病創(chuàng)新藥的空白。

“艾可寧在分子結(jié)構(gòu)、多肽序列及化學(xué)修飾、作用靶點(diǎn)以及在人體內(nèi)的分布與代謝上均實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破。”謝東介紹，首先在作用機(jī)制上，艾可寧與靶點(diǎn)HIV膜蛋白gp41結(jié)合，抑制病毒膜與人體CD4+T細(xì)胞膜融合，作用于HIV病毒感染的第一環(huán)節(jié)。由于作用靶點(diǎn)gp41存在于所有HIV-1病毒，沒有病毒嗜性等選擇性，因此艾可寧對(duì)主要流行HIV病毒包括耐藥病毒都有效。

第二個(gè)特點(diǎn)則是艾可寧長(zhǎng)效注射的給藥方式，艾可寧在人體內(nèi)具有11~12天長(zhǎng)半衰期，大幅長(zhǎng)于一般多肽藥物2~3小時(shí)的體內(nèi)半衰期，因而僅需每周注射一次，用藥頻率低，提升了用藥依從性及便利性，更易被醫(yī)患所接受。

此外，艾可寧屬于多肽藥物，其在體內(nèi)經(jīng)水解變成氨基酸和水，不經(jīng)過肝臟代謝，副作用低，安全性高；而口服藥物則主要是通過肝腎代謝，艾可寧獨(dú)特的代謝路徑使其成為目前藥物相互作用最小的一類抗艾滋病藥物，適用于需要同時(shí)治療多種并發(fā)癥的患者。“正是由于藥物相互作用較小的特點(diǎn)，艾可寧在全國(guó)的住院市場(chǎng)推廣效果比較好，可能是目前使用最多的藥物之一。”謝東表示。

但不容忽視的是，多肽藥物的特性也決定了艾可寧在生產(chǎn)工藝上的復(fù)雜。在艾可寧的生產(chǎn)供應(yīng)方面，前沿生物確定了自建產(chǎn)能與外包合作“兩條腿走路”的方式。“尤其是對(duì)于艾滋病這樣的慢性病，患者需要長(zhǎng)期服藥，一旦停藥就可能出現(xiàn)病情加重甚至傳染給他人的風(fēng)險(xiǎn)，所以為了保證藥品供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性和安全性，我們采取的策略是一方面自主生產(chǎn)，另一方面與合作伙伴來共同保證（供應(yīng)）。”目前，前沿生物還在著力擴(kuò)大自建產(chǎn)能，南京江寧的制劑生產(chǎn)基地已進(jìn)入設(shè)備調(diào)試階段、四川金堂的原料藥生產(chǎn)基地的生產(chǎn)線已經(jīng)竣工驗(yàn)收，為艾可寧的生產(chǎn)提供充足產(chǎn)能。

在謝東看來，艾滋病藥物在上市的整個(gè)流程中要特別注意與產(chǎn)能的匹配。“對(duì)于艾滋病這樣的慢性病，依照我們過去的經(jīng)驗(yàn)，銷售要達(dá)到峰值大約需要5到7年的時(shí)間，艾可寧是在2018年上市的，我們也按照這個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了相應(yīng)的產(chǎn)能匹配。”

納入醫(yī)保后尚未實(shí)現(xiàn)“以量換價(jià)” 未來怎么做好商業(yè)化？

根據(jù)灼識(shí)咨詢報(bào)告，2018年，北美、中西歐等發(fā)達(dá)地區(qū)抗艾滋病病毒藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到309.7億美元，占據(jù)全球整體市場(chǎng)規(guī)模的91.2%。發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)占據(jù)整體藥物市場(chǎng)的4.12%，市場(chǎng)規(guī)模約為14.0億美元。其中，中國(guó)的抗艾滋病病毒藥物市場(chǎng)從2013年的7.9億元增加到2018年的20.2億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率20.7%。預(yù)計(jì)至2023年，中國(guó)的抗艾滋病病毒藥物市場(chǎng)將達(dá)49.6億元。

隨著市場(chǎng)規(guī)模的擴(kuò)大，國(guó)內(nèi)抗艾藥物也面臨著支付方式上的變革。方正證券在研報(bào)中指出，目前國(guó)家集中采購(gòu)免費(fèi)治療方式正在向“政府免費(fèi)治療+醫(yī)保支付+自費(fèi)市場(chǎng)”相結(jié)合的支付方式轉(zhuǎn)變，其中醫(yī)保及自費(fèi)藥物市場(chǎng)規(guī)模有望進(jìn)一步擴(kuò)大。預(yù)計(jì)到2027年，國(guó)內(nèi)抗艾滋病藥物格局中，醫(yī)保支付渠道可占六成左右，政府免費(fèi)治療渠道和高端自費(fèi)市場(chǎng)渠道各自約占兩成。

2021年年報(bào)顯示，前沿生物全年共實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入4050.29萬元，主要由艾可寧在國(guó)內(nèi)的銷售收入構(gòu)成。2020年12月，艾可寧通過談判被納入國(guó)家醫(yī)保。2021年3月，醫(yī)保目錄正式執(zhí)行。盡管艾可寧在2021年的銷量從2020年的7萬支升至11.18萬支，同比增長(zhǎng)59.75%，但由于納入醫(yī)保后銷售價(jià)格大幅下調(diào)，艾可寧全年銷售收入反而有所下滑。

前沿生物解釋稱，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)方面，2021年下半年由于受疫情影響，全國(guó)多省、市地區(qū)的傳染病專科定點(diǎn)醫(yī)院及公共衛(wèi)生中心出現(xiàn)停診或封院情況，人員通行、物流運(yùn)輸亦受到阻礙，艾可寧的產(chǎn)品銷售受到較大程度的影響。

“我們的市場(chǎng)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)也在積極籌劃，在受疫情影響的情況下，如何能夠讓患者得到有效的治療。”謝東說，具體而言，公司將雙管齊下改善目前艾可寧營(yíng)收增長(zhǎng)乏力的困境，“一個(gè)是繼續(xù)擴(kuò)大我們的營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)，以期覆蓋更多醫(yī)院和患者。第二，我們也在探索一種新的營(yíng)銷模式，在我們歷經(jīng)三四年的醫(yī)學(xué)推廣下，艾可寧的特點(diǎn)以及品牌影響力已經(jīng)在醫(yī)生和患者群體里有了基礎(chǔ)，之后我們還會(huì)和區(qū)域性的經(jīng)銷商合作，讓伙伴們替我們覆蓋更多的醫(yī)院和領(lǐng)域。”

不過，人工費(fèi)用、市場(chǎng)推廣費(fèi)等銷售費(fèi)用也水漲船高。在過去的一年中，前沿生物持續(xù)擴(kuò)充商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，銷售費(fèi)用由上年同期的3706.85萬元增長(zhǎng)到6018.45萬元，同比增長(zhǎng)62.36%。截至2021年底，公司已搭建國(guó)內(nèi)HIV防治領(lǐng)域覆蓋醫(yī)療機(jī)構(gòu)最廣的營(yíng)銷體系，艾可寧共計(jì)進(jìn)入全國(guó)200余家HIV定點(diǎn)治療醫(yī)院及100余家DTP藥房，公司計(jì)劃到2023年實(shí)現(xiàn)覆蓋300家定點(diǎn)醫(yī)院及DTP藥房。

創(chuàng)新藥的研發(fā)成本極高，加上國(guó)內(nèi)集采和醫(yī)保談判等政策的實(shí)施，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥已很難僅靠國(guó)內(nèi)市場(chǎng)收回研發(fā)成本，“出海”開發(fā)國(guó)際市場(chǎng)也就成了行業(yè)共識(shí)。一直以來，美國(guó)市場(chǎng)憑借龐大市場(chǎng)份額以及FDA認(rèn)證所賦予的認(rèn)可度，往往是創(chuàng)新藥企“出海”的第一站。不過，現(xiàn)在也有越來越多的企業(yè)將新興市場(chǎng)國(guó)家視為國(guó)際化發(fā)展的突破口。

目前，艾可寧已在厄瓜多爾、柬埔寨、阿塞拜疆等國(guó)獲批上市，向哈薩克斯坦及白俄羅斯提交了注冊(cè)申請(qǐng)，截至2021年末已累計(jì)向8個(gè)國(guó)家提交注冊(cè)申請(qǐng)。公司也同步在布局其他發(fā)展中國(guó)家的市場(chǎng)，其中相對(duì)比較大的是俄羅斯和南非市場(chǎng)，注冊(cè)要求會(huì)更高，注冊(cè)周期也相應(yīng)更長(zhǎng)。

謝東在談到艾可寧的出海之路時(shí)提到，在海外進(jìn)行市場(chǎng)推廣時(shí)，首要考慮的就是定價(jià)問題，公司要先做好患者人群的分析，評(píng)估在當(dāng)?shù)嘏c同領(lǐng)域藥物競(jìng)爭(zhēng)時(shí)產(chǎn)品是否具備競(jìng)爭(zhēng)力；其次則要緊密結(jié)合當(dāng)?shù)厮幤返闹Ц扼w系，很多抗病毒藥物是由國(guó)際組織或者政府統(tǒng)一采購(gòu)的，也有一部分是自費(fèi)或是由保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)支付。

“以艾可寧為例，我們當(dāng)時(shí)選了60多個(gè)國(guó)家，將近1800萬的感染者，其中900萬人在進(jìn)行藥物治療，而適合艾可寧的患者大約有130多萬人，綜合考慮到產(chǎn)品的上市周期、成本、競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)等因素，我們制定了分步的產(chǎn)品推廣策略。商業(yè)化推廣上，我們還是要在當(dāng)?shù)卣业桨滩≈委燁I(lǐng)域中最領(lǐng)先的公司進(jìn)行合作，我們通過授權(quán)，給他們提供醫(yī)療和醫(yī)學(xué)事務(wù)信息上的支持，他們則在當(dāng)?shù)貛椭覀冞M(jìn)行推廣。同時(shí)，我們也在探索新模式，例如在歐洲等地實(shí)現(xiàn)藥物的特殊進(jìn)口，希望以多樣化形式實(shí)現(xiàn)‘出海’。”

謝東對(duì)于艾可寧未來在海外市場(chǎng)的拓展抱有樂觀預(yù)期，在不遠(yuǎn)的將來，國(guó)際市場(chǎng)有望進(jìn)一步擴(kuò)大公司的營(yíng)收。“此外，我們還在拓展多元化的營(yíng)收模式，重點(diǎn)布局與HIV治療相關(guān)的新型藥物、HIV病載及耐藥檢測(cè)產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)多元化營(yíng)收，提升市場(chǎng)推廣團(tuán)隊(duì)人均銷售金額。對(duì)處于研發(fā)中后期階段的在研產(chǎn)品，尋找意向合作方，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化授權(quán)收入。”

開辟新冠藥物管線 聚焦中、重度住院患者

新冠疫苗的接種構(gòu)筑了疫情防控的第一道防線，然而奧密克戎等變異毒株的出現(xiàn)，使全球疫情又出現(xiàn)局部波動(dòng)和擴(kuò)散。在突破性感染風(fēng)險(xiǎn)加劇的背景下，針對(duì)新冠疫情不同階段的治療和預(yù)防需求，一個(gè)涵蓋疫苗、抗病毒藥物、中和抗體等的多層次防治體系亟待構(gòu)建。

在7月11日舉行的第三屆中國(guó)抗病毒藥物研發(fā)大會(huì)上，謝東在主題演講中提到：變異病毒株的流行，帶來全球住院患者數(shù)持續(xù)攀升，累計(jì)已超千萬人。目前全球潛在著包括老齡、患有基礎(chǔ)病、未接種疫苗以及免疫缺陷的龐大人口基數(shù)的高危群體，他們和新冠住院患者一樣，長(zhǎng)期面臨高危風(fēng)險(xiǎn)，而全球目前僅有一款吉利德的瑞德西韋用于新冠住院患者的治療用藥，全球中、重度住院患者高危人群對(duì)抗新冠病毒藥物有長(zhǎng)期、剛性的需求。

前沿生物正在開發(fā)一款抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑FB2001。FB2001的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已在中、美兩國(guó)完成，研究結(jié)果顯示FB2001對(duì)主要流行的SARSCoV-2變異病毒株阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎等變異毒株均具有高效廣譜抑制活性，同時(shí)具有良好的臨床安全性和耐受性。FB2001擬適用人群為全球新冠住院患者，這類患者主要包括高齡、患有基礎(chǔ)疾病、低免疫力及未接種疫苗的高風(fēng)險(xiǎn)人群，該類群體在新冠疫情下面臨的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于青壯年群體，并且大多都有進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)疾病的藥物治療。

據(jù)記者了解，當(dāng)下新冠藥物的研發(fā)主要集中在兩個(gè)靶點(diǎn)，一個(gè)是核苷類RdRp抑制劑，另一個(gè)是3CL蛋白酶。“在過去的四十年中，最成功的抗病毒藥物主要就是針對(duì)艾滋病以及丙肝、乙肝的藥物，這三類藥物主要也是由核苷類藥物和蛋白酶抑制劑所組成的。當(dāng)時(shí)在對(duì)新冠病毒做完初步分析后，我們也覺得這兩個(gè)應(yīng)該就是最好的靶點(diǎn)。之后，國(guó)內(nèi)外研發(fā)新冠藥物的企業(yè)中，進(jìn)展最快、效果最好的也基本都是在HIV和肝炎領(lǐng)域有長(zhǎng)期布局的這幾個(gè)企業(yè)。”謝東告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。

謝東認(rèn)為，基于這兩類靶點(diǎn)所研發(fā)出的新冠藥物各有優(yōu)劣：“比如核苷類RdRp抑制劑，它的制造成本與合成門檻都比較低，生物利用度比較高，但它可能存在的一個(gè)缺點(diǎn)是耐藥屏障比較低，美國(guó)已經(jīng)有報(bào)告在新冠患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了瑞德西韋耐藥變體，這一點(diǎn)需要高度關(guān)注。”

3CL蛋白酶已經(jīng)在艾滋病和肝炎上取得了臨床成功，其優(yōu)點(diǎn)在于藥效和抗病毒活性一般都比較強(qiáng)，但也有在HIV和肝炎的藥物中發(fā)現(xiàn)存在血脂異常、刺激腸胃等副作用；此外，3CL蛋白酶的代謝速度較快，有時(shí)候就需要和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑聯(lián)用，就像輝瑞的Paxlovid等基于3CL蛋白酶研制的口服藥，大多需要和利托那韋聯(lián)用以延長(zhǎng)單位劑量發(fā)揮抗病毒效果的時(shí)間。

謝東強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)B2001能夠很好地彌補(bǔ)3CL蛋白酶藥物在這一點(diǎn)上的劣勢(shì)，F(xiàn)B2001無需聯(lián)合藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，可以減少因使用藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑出現(xiàn)的潛在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，從而滿足新冠肺炎住院患者對(duì)副作用低、藥物相互作用小的抗新冠病毒藥物的需求。

基于FB2001明確的作用機(jī)制，以及小分子藥物易于霧化吸入的特點(diǎn)，前沿生物也開展了FB2001霧化吸入給藥方式進(jìn)行新冠感染暴露后預(yù)防的相關(guān)研究。“新冠病毒是一個(gè)經(jīng)呼吸道傳染的病毒，其主要靶器官在呼吸道和肺部，經(jīng)霧化和滴鼻給藥，可能具有更好的預(yù)防和治療效果。通過暴露后預(yù)防，阻斷密接者的感染和傳播，對(duì)新冠防疫具有重大的意義。”謝東表示。

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