基因編輯首次進入心血管治療領(lǐng)域，治愈的終極答案來了嗎？

每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 譚玉涵    

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多年來，心血管疾病一直是籠罩在不同年齡層的陰云，也是全球人口死亡的首要原因之一。

近日，美國生物技術(shù)公司Verve Therapeutics（VERV，股價24.2美元，市值11.78億美元）首度使用基因編輯療法治療心血管疾病，業(yè)界普遍認為這可能就是治愈該疾病的最終答案。

美東時間7月12日，Verve Therapeutics宣布，在一項針對家族性高膽固醇血癥（一種遺傳性心血管疾病）的臨床試驗中，第一位患者已經(jīng)注射了該公司開創(chuàng)的單療程基因編輯藥物VERVE-101。目前，該試驗處于初始階段，預(yù)計結(jié)果將于2023年發(fā)布。

據(jù)悉，該藥物可以永久刪除患者肝臟中的PCSK9基因，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），而后者正是與心臟病相關(guān)的重大風(fēng)險因素之一。

Verve Therapeutics首席科學(xué)和醫(yī)學(xué)官安德魯•貝林格表示，VERVE-101有希望盡可能長時間地降低LDL-C來改變心血管疾病的治療方式，最終目標(biāo)是為全球數(shù)百萬患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者帶來一個新的選擇。

上述消息公布后，Verve Therapeutics股價連漲兩日，在周二周三的漲幅分別達到8.4%和13.38%。

一次治療 終生治愈？

據(jù)《自然》雜志報道，VERVE-101是Verve Therapeutics與領(lǐng)先的堿基編輯公司Beam Therapeutics（BEAM，股價56.12美元，市值39.43億美元）合作開發(fā)的以肝臟中PCSK9基因為靶向的堿基編輯器?？茖W(xué)家將該堿基編輯器的治療過程模擬成疫苗注射，將基因編輯攻擊包裹在納米粒子（LNP）中，將其載入細胞。

這一試驗于7月12日在新西蘭開始，計劃招募約40名患者，并將于明年公布中期數(shù)據(jù)。Verve Therapeutics預(yù)計在今年晚些時候向FDA提交一份研究性新藥（IND）申請。

據(jù)報道，在臨床前的猴子試驗中，單次靜脈輸注VERVE-101幾乎完全抑制了猴子肝臟中的 PCSK9，并將血清LDL膽固醇水平降低了60%。Verve Therapeutics的CEO塞卡•凱瑟瑞桑透露，這一效果在猴子身上可以持續(xù)600天。

Verve Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Sekar Kathiresan 博士在發(fā)布的一份聲明中表示，“臨床前數(shù)據(jù)表明，VERVE-101有潛力為家族性高膽固醇血癥患者提供一個重要的治療選擇。傳統(tǒng)療法是慢性護理，需要長期干預(yù)，而使用VERVE-101，一生只需一次治療。”

與CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)有何區(qū)別？

一直以來，精準(zhǔn)、高效地對基因組進行修飾是生命科學(xué)領(lǐng)域研究的重要目標(biāo)，CRISPR/Cas9技術(shù)成為實現(xiàn)該目標(biāo)的最強工具，這一技術(shù)獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎。

資料顯示，傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9技術(shù)通過在靶點處產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發(fā)細胞內(nèi)的同源重組和非同源末端連接修復(fù)途徑，進而實現(xiàn)對基因組DNA的定點敲除、替換、插入等修飾。不過，DSB引發(fā)的DNA修復(fù)很難實現(xiàn)高效穩(wěn)定的單堿基突變。

單堿基替換的技術(shù)應(yīng)運而生。2016年，哈佛大學(xué)著名的David Liu實驗室利用Cas9融合蛋白開發(fā)出單堿基編輯器，能夠大大提高堿基編輯的效率。有人評價說，如果說CRISPR是基因編輯的皇冠，那么堿基編輯器就是皇冠上的明珠。

據(jù)《自然》雜志，堿基編輯器將CRISPR/Cas9的精確性與脫氨酶相結(jié)合從而修改基因組。相比之下，堿基編輯器具有更復(fù)雜并且可能更安全的能力。CRISPR/Cas9的致命弱點在于，雙鏈斷裂損傷（DSB）可能會引起基因毒性。

凱瑟瑞桑表示，安全是Verve Therapeutics選擇堿基編輯的最大因素。“我們希望最終將堿基編輯應(yīng)用于影響數(shù)百萬患者的常見疾病，因此每一寸安全優(yōu)勢對我們來說都很重要。”

部分科學(xué)家認為，如果這個方法有效而且安全，這可能就是徹底治愈某些心血管疾病的答案。公開資料顯示，心血管病是全球人口死亡的首要原因之一。2019年全球心血管病現(xiàn)患人數(shù)5.23億，因心血管病死亡人數(shù)達1860萬。

斯克里普斯研究中心的心臟病專家和研究員埃里克•托波爾說：“在臨床上正在進行的所有不同的基因組編輯中，這一項研究可能會產(chǎn)生最深遠的影響，很多人能從中受益。”

如果實驗成功，它可能預(yù)示著使用基因編輯來治療其他常見疾病將會成為現(xiàn)實。“使用這些基因編輯工具的方式幾乎是無限的，”Beam Therapeutics的CEO約翰•埃文斯這樣說道。

對患者意味著什么風(fēng)險還很難說

據(jù)報道，目前海外市場上為數(shù)不多的基因療法的價格都高達幾十萬美元甚至幾百萬美元。但利用堿基編輯器的治療方案會便宜得多。

主要原因在于，堿基編輯器在工作時不依賴DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生，也不需要供體DNA的參與，而其他基因療法都需要使用專門準(zhǔn)備的病毒來攜帶基因。并且，輸送堿基編輯器的納米粒子是通過化學(xué)工藝制成的，大規(guī)模生產(chǎn)的可能性更高。

賓夕法尼亞大學(xué)的基因編輯專家基蘭•穆蘇努魯表示，“新冠疫情讓大眾對疫苗的緊急需求創(chuàng)造了龐大的制造力，制造業(yè)的快速發(fā)展可以用于基因治療。”

基于堿基編輯器的優(yōu)點，越來越多的注意力開始轉(zhuǎn)向這種基因編輯工具，堿基編輯器賽道正在不斷擴大，除了心血管疾病，堿基編輯器也正被醫(yī)藥公司用于治療鐮狀細胞性貧血癥、β-地中海貧血等試驗中。

不過，《自然》雜志指出，雖然這顯示了堿基編輯器的巨大潛力，但也暴露出一個存在的問題——如何運送到人體內(nèi)。與其他基因組編輯方法一樣，以肝臟為靶向的體外注射方式占據(jù)了主導(dǎo)地位。“運送問題仍然是一項重大挑戰(zhàn)，”埃文斯表示。

Beam Therapeutics一直在篩選各種LNP配方，以提高各種細胞類型的吸收。該公司也正與輝瑞公司合作，讓堿基編輯器進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉。

除此之外，與其他的基因療法一樣，堿基編輯也可能存在免疫原性風(fēng)險。研究β血紅蛋白病基因治療和基因組編輯的科學(xué)家安娜麗塔•米喬表示，畢竟這是一種人體從未見過的珠蛋白（globin）。

本次臨床試驗面臨的另外一個關(guān)鍵性的可能性風(fēng)險是脫靶效應(yīng)。藥物與疾病治療無關(guān)的靶點產(chǎn)生作用即脫靶效應(yīng)。更令人擔(dān)憂的是，與 CRISPR/Cas9技術(shù)相比，堿基編輯器可能會導(dǎo)致更多的隨機脫靶效應(yīng)。

“如果沒有向?qū)NA，CRISPR/Cas9核酸酶本身不會去接觸DNA。但是堿基編輯器無論有沒有引導(dǎo)RNA都可以在DNA上發(fā)揮作用，”米喬解釋道。

“而這對于患者到底意味著什么風(fēng)險，還很難說，”加州大學(xué)伯克利分校研究基因治療和基因組編輯的教授大衛(wèi)•謝弗表示。

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