信達生物的“出海一課”：創(chuàng)新藥出海通道仍在 填補臨床需求仍是“破門”關鍵

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 文多    

圖片來源：攝圖網(wǎng)-401120602

今年2月10日，數(shù)以萬計的醫(yī)藥人圍觀了一場特殊的直播——信達生物（01801，HK）的PD-1藥物信迪利單抗的在美上市溝通會。作為“內(nèi)卷之王”PD-1的首個闖關品種，這場溝通會的結果直接關系著國內(nèi)創(chuàng)新藥企們的出海策略與信心。

很遺憾，5個小時的討論后，信迪利單抗以“14：1”的結果宣告闖關失利。絕大多數(shù)的與會專家一致認為，信迪利單抗的單一國家/地區(qū)臨床數(shù)據(jù)、試驗對照組和終點設計，以及與FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的前期溝通等均未達到在美上市的要求。

雖然FDA的判定中存在多個細節(jié)，但多位創(chuàng)新藥行業(yè)人士對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，信迪利單抗未能闖關成功的關鍵原因還在于“沒有滿足未滿足的臨床需求”。資料顯示，信迪利單抗此次申請上市的是PD-1單抗的非鱗非小細胞肺癌適應癥，在美國市場已經(jīng)有四種一線治療藥物上市。其中，標準療法——“K藥”（帕博麗珠單抗）地位十分穩(wěn)固。

“信迪利單抗的闖關失利并不意味著FDA對中國創(chuàng)新藥關上了大門，但要從這一課中學到經(jīng)驗，比如把一個藥物從70分做到90分不如在一個缺醫(yī)少藥的領域研發(fā)新藥、從臨床設計開始就與國際靠攏等等，都應該是國內(nèi)做藥人從這一課中學到的經(jīng)驗。”一位創(chuàng)新藥企創(chuàng)始人說道。

據(jù)記者不完全統(tǒng)計，在信達生物身后，還有大批等待著“出海”的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)。包括信達生物在內(nèi)，康方生物（康方生物-B，09926，HK）、百濟神州（688235，SH）都已先后向FDA遞交BLA申請（新藥上市申請）。國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)能否在一次次學習后“讓球最終越過球門線”，或許還得等待下一次檢驗。

圖片來源：信達生物官網(wǎng)截圖

“14:1”：國產(chǎn)PD-1登陸美國還得再等等

2022年2月10日美東時間10點~15點，北京時間10日23點至11日4點，一場特殊的直播正在進行中。直播頁面顯示，有4萬多人圍觀了這場直播，而其中的大多數(shù)都是中國醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者。這場直播討論的，是信達生物信迪利單抗的美國上市申請能否獲批。

這是首個“上會”的國產(chǎn)PD-1單抗，也是首個基于美國以外單一國家/地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的藥物尋求FDA批準，還是國內(nèi)眾多對“出海”翹首以盼的創(chuàng)新藥企的探路者，其結果意義不言自明。

“14:1”——FDA ODAC（美國藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會）接近全數(shù)參與投票的專家認為，信達生物的PD-1信迪利單抗需要補充額外的臨床試驗。盡管這并非FDA給出的最終定論，但這一結果已經(jīng)說明，國產(chǎn)PD-1登陸美國市場的時刻暫未到來。

根據(jù)直播內(nèi)容及會后FDA披露的記錄文件，“僅僅擁有來自中國的臨床試驗數(shù)據(jù)，不足以說明信迪利單抗能夠滿足美國患者和美國臨床實踐的需求”，成為多位參會專家投反對票的主要原因。會議指出，信迪利單抗的ORIENT-11臨床試驗（一項評估信迪利單抗注射液或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類，用于晚期或復發(fā)性非鱗非小細胞肺癌一線治療有效性和安全性的，隨機、雙盲、3期對照臨床研究）來自單一國家，不符合ICH E17倡導的多地區(qū)/多中心臨床試驗（MRCT）原則。

早在2017年，ICH E17（多區(qū)域臨床試驗計劃與設計的一般原則）就成為FDA的重要審評原則，該指南強調(diào)將MRCT作為全球藥物開發(fā)的首選方法。“ORIENT-11的研究人群完全由來自一個國家的亞洲患者組成，未反映美國患者的種族和民族多樣性。接受此類研究和類似研究與行業(yè)范圍內(nèi)對臨床試驗公平代表性的承諾相沖突。”與會專家提出。

但單一國家或地區(qū)的臨床數(shù)據(jù)，并不是阻礙信迪利單抗在美上市的唯一因素。

按照相關監(jiān)管法規(guī)，如果一款藥物的相關數(shù)據(jù)滿足美國人口和美國醫(yī)療實踐，F(xiàn)DA仍可采用“靈活的辦法”來評估該藥物的臨床數(shù)據(jù)。享受“監(jiān)管靈活性”的前提則包括：滿足未被滿足的臨床需求；罕見病，難以開展全球多地區(qū)/中心臨床試驗；原創(chuàng)新藥。

對這些“靈活監(jiān)管”要求，信迪利單抗也沒有滿足。一名委員在會上直言：“這項申請并沒有解決一個未被滿足的需求，我們已經(jīng)有安全有效的治療方法，在總體生存率上有改善。”

此外，ORIENT-11的試驗設計不符合FDA的要求也成為討論的焦點。

有委員指出，在ORIENT-11啟動時，一線轉(zhuǎn)移性肺癌的護理標準已經(jīng)發(fā)生了重大變化，即K藥聯(lián)合化療在2018年獲批用于美國的非鱗非小細胞肺癌治療，而ORIENT-11研究選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類治療作為對照組的臨床試驗設計已經(jīng)“過時”了。換言之，信迪利單抗要在美國上市，需要跟其他有相同適應癥的已上市PD-1藥物作“頭對頭”試驗，以證明自己對患者有“明顯改善”，而非僅僅證明自己的非劣性。

此外，ORIENT-11的設計終點也與美國現(xiàn)行腫瘤藥一線治療臨床設計的主要終點不同。

而之所以作出“過時”的臨床試驗設計，F(xiàn)DA認為這是信達生物方面沒有就試驗設計等與其進行溝通咨詢的結果。一名委員直指，信達和禮來方面是在試驗初步結果出爐后才找到FDA，而在此之前，F(xiàn)DA甚至不知道試驗正在進行中。在會議中，F(xiàn)DA還羅列出了與信達/禮來溝通的時間軸，以說明信達/禮來在2018年8月直接啟動了臨床試驗，但FDA在2020年4月才知曉這場試驗的進行。

圖片來源：FDA審查資料截圖

針對該質(zhì)疑，信達及合作方禮來進行了解釋。信達生物方面在接受媒體采訪時表示：“不管在臨床注冊還是上市申報階段，公司都和FDA保持了密切溝通，臨床方案也獲得了FDA認可。在2020年8月與FDA分別召開了pre-BLA關于臨床和CMC的會議，對BLA遞交資料的內(nèi)容和形式進行了進一步的確認，我們并沒有收到FDA對于單一國家數(shù)據(jù)臨床申報的反對意見，或者要求必須是MRCT。”

雖然對判定的細節(jié)尚有爭議，但確定的是，信迪利單抗的美國上市節(jié)點還未到來。有市場人士預測，如果按照FDA的“頭對頭”及地區(qū)/中心要求補充臨床試驗，將是幾億美金和若干年的巨大投入，初步預估需要2000人，到2030年才會完成。即便是信達和禮來打算繼續(xù)投入，也要考慮投入與回報三思而行。

關鍵是填補臨床需求：不應為權宜之計犧牲質(zhì)量

不難發(fā)現(xiàn)，“單一國家/地區(qū)臨床試驗數(shù)據(jù)”、“不滿足未被滿足的臨床需求”、“未與FDA充分溝通”是造成信達生物此次出海暫緩的主要原因。

其中，“不滿足未被滿足的臨床需求”成為首當其沖的關鍵因素。東吳證券醫(yī)藥行業(yè)首席分析師朱國廣認為，盡管上述FDA ODAC會議花費了大量時間討論ORIENT-11的臨床終點、對照藥物和人種多樣性等，但信迪利單抗被拒絕的核心原因仍在于“臨床需求的緊迫性不夠”。在一個有類似藥物的領域，F(xiàn)DA勢必用更高標準要求臨床質(zhì)量。

信迪利單抗此次申請上市的是PD-1單抗的非鱗非小細胞肺癌適應癥，在美國市場已經(jīng)有“O藥”“K藥”“T藥”以及西米普利單抗等治療藥物上市。以目前非鱗非小細胞肺癌的標準療法“K藥”為例，其于2014年獲批上市，2021年實現(xiàn)全球銷售收入171.86億美元，僅次于常年霸占銷售排行榜第一的“藥王”阿達木單抗。

在美國年銷售額超10億美元的藥物被稱為“重磅炸彈藥物”，據(jù)統(tǒng)計，這些藥物上市后的專利保護期也更長。

在這一背景下，作為年銷售額超百億的“超級重磅炸彈”藥物，K藥在美國市場具有更長的專利獨占期，享有絕佳的競爭環(huán)境。早在2021年10月，F(xiàn)DA曾拒絕了具有優(yōu)先評審資格的Agenus的PD-1單抗Balstilimab的上市，理由是在K藥已經(jīng)獲得宮頸癌完全批準的前提下，不適宜在基于一項單臂II試驗結果的基礎上批準該藥物的上市。

一家國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的創(chuàng)始人對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，想要在同類適應癥上與標準療法競爭，信迪利單抗勢必要過“頭對頭”試驗這一關。同時，“聚焦未滿足的臨床需求”也以信達生物的此次嘗試為代價，得到了再一次強調(diào)。

他表示，在信達折戟的幾天之后，輝瑞的新冠口服治療藥物就獲批在國內(nèi)上市。“這個對比就很有意思。輝瑞的paxlovid獲批是因為國內(nèi)之前還沒有一個新冠口服治療藥，而信迪利單抗遇阻是因為美國不差這一個PD-1”。

Paxlovid 圖片來源：新華社發(fā)（輝瑞公司供圖）

在遞交上市申請之前，信達生物和禮來并非不知道美國市場已經(jīng)有多個同適應癥藥物的存在，但信達和禮來希望用“低價”來叩開FDA的大門。

在此前的媒體報道中，禮來制藥方面曾表示，如果信迪利單抗成功獲批上市，與目前已經(jīng)獲批上市的PD-1藥物價格相比，禮來計劃為藥物的批發(fā)采購成本提供大約40%的折扣。

低價對美國市場而言沒有吸引力嗎？在ODAC會議上，F(xiàn)DA明確指出，雖然FDA承認藥物成本是一個對患者有重大影響的重要社會問題，但FDA在監(jiān)管決策中并不考慮定價問題。“我們不應該為了權宜之計犧牲質(zhì)量，而只是為了讓球越過球門線。我們不希望因為其他原因例如成本，導致批準或驅(qū)使人們在沒有足夠數(shù)據(jù)的情況下使用藥物。”一位為信迪利單抗上市投下反對票的委員如是說。

而“低價”未能成為敲門磚的一個重要原因，在于美國的藥物定價機制與支付系統(tǒng)。美國藥品實行市場自由定價制度，聯(lián)邦政府不直接對藥價進行管制，而是通過批發(fā)商、藥品福利管理人等分別與藥企談判確定藥價。換言之，為了確保藥企的持續(xù)性投入和鼓勵創(chuàng)新研發(fā)，低價并不是美國藥品定價的最主要原則。

醫(yī)藥投資人Daniel（化名）則對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示：美國雖然有多達數(shù)十款的PD-（L）1產(chǎn)品，但多年來其價格體系非常穩(wěn)固。如果中國的PD-1都以低價為手段進入美國市場，尤其是以大適應癥上市，可能會對美國的PD-1藥價體系、臨床資源帶來一定的影響。

換言之，“未滿足的臨床需求”是任何創(chuàng)新藥繞不過去的核心議題。創(chuàng)新藥企康寧杰瑞董事長徐霆早前接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時就表示：“不管是best-in-class還是first-in-class，都不應該是目的。做藥的目的始終應該是解決臨床需求。比如阿司匹林現(xiàn)在在臨床上用得很好，沒必要再去做一個與阿司匹林競爭的或是新靶點同用途的藥物。”

信迪利介紹視頻 圖片來源：信達生物官網(wǎng)視頻截圖

“出海第一課”的經(jīng)驗很重要 從臨床設計就應向國際靠攏

信迪利單抗出海折戟后，有悲觀的聲音傳出——“FDA已經(jīng)關上了對中國企業(yè)創(chuàng)新藥的大門”。

但在采訪中，多位受訪者一致表示，不必對信迪利單抗上市被否一事過于悲觀，“關上大門”的判斷太絕對，但信達生物的出海一課也至關重要，國內(nèi)創(chuàng)新藥企必須從中學習經(jīng)驗和教訓。

“信達只是將FDA的導向推向了頂峰，后者的要求具有持續(xù)性和普適性，但在以前的教訓中沒有得到足夠的重視。”前述創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人提到。他所說的教訓，是指2021年12月，萬春藥業(yè)的First-in-class新藥普那布林上市申請被FDA以臨床研究數(shù)據(jù)不夠充分的理由拒絕。

“普那布林的臨床試驗做了10多年，它的標準還是沿用的10年前的標準。普那布林做了III期試驗。但某種程度來說，它的試驗是在FDA的一個灰色區(qū)域，刺激中性粒細胞生成只做了一個III期，II期臨床做的是肺癌病人的生存獲益。對于FDA來說，如果要求松一點可能可以接受，但緊一點也可以拒絕你的上市申請。”上述創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始人表示。

無獨有偶，按照禮來方面的表述，信迪利單抗也是在中國的III期臨床試驗數(shù)據(jù)出爐后，得知有在美國上市的可能性，所以向FDA提出上市申請。而這一點也被外界解讀為想走“捷徑”，但最終遭到了FDA的拒絕。

談到是否認為萬春藥業(yè)和信達生物是在走“捷徑”時，Daniel表示了否定。但他認為，信達生物和禮來不排除有“試一試”的心態(tài)。但很顯然，這種嘗試并沒有成功。

而另一方面，與信迪利單抗類似的是，在美國的醫(yī)療實踐中，普那布林瞄準的升白藥(提升白細胞數(shù)的藥物)市場同樣有使用多年的G-CSF（粒細胞集落刺激因子）及多種生物類似藥。換言之，普那布林沒有解決未滿足的臨床需求。

前述創(chuàng)始人以自己與FDA打交道的經(jīng)歷表示，“FDA掌握的是匯總式的信息，它能看到的各式各樣的申請比藥企多得多。因此在FDA的考量里，不僅會考慮到現(xiàn)有的療法，它很可能已經(jīng)看到了兩三年后的療法。FDA說你的臨床應該怎么做、對照怎么選、人群怎么設置，是基于幾年后的狀態(tài)預期。所以藥企從臨床試驗初始階段就考慮未滿足的臨床需求、具備國際化視野以及與FDA展開溝通都是很有必要的”。這也是為什么國際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設辦公室的原因。

他還表示，過去美國的制藥業(yè)不把中國當成競爭對手，但“近些年差距的縮小讓FDA沒有必要給潛在的競爭對手開設綠色通道”。

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者不完全統(tǒng)計，在信達生物身后，還有大批等待著“出海”的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)。包括信達生物在內(nèi)，傳奇生物、康方生物、百濟神州、君實生物（688180，SH）及億帆醫(yī)藥（002019，SZ）都已先后向FDA遞交BLA申請。除信達生物外，康方生物的派安普利、百濟神州的替雷利珠以及君實生物的特瑞普利均為PD-1單抗抑制劑。

圖片來源：康方生物官網(wǎng)截圖

Dianel表示，君實生物的特瑞普利單抗以鼻咽癌適應癥申請上市，鼻咽癌在國外是小適應癥但存在市場需求，且目前國外的PD-1目前沒有鼻咽癌適應癥獲批。“君實的應該月底就會有消息，可以期待一下”。

“無論如何，經(jīng)此一役，國內(nèi)藥企想要在美國申報競爭激烈的適應癥，涵蓋美國數(shù)據(jù)、合適的對照組和國際多中心臨床都是必須滿足的要求。”Daniel補充道。

在日前舉辦的“完善醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)推動產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展”座談會上，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖談道：“國產(chǎn)創(chuàng)新藥的春天確實來了，但不是每天都是艷陽天，經(jīng)常出現(xiàn)陰云密布天氣，中國醫(yī)藥創(chuàng)新仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。”他表示，當前，我國醫(yī)藥創(chuàng)新正處于從第一階段即以資本為驅(qū)動的階段，向以臨床為導向的第二階段轉(zhuǎn)型的關鍵時期。