世見 | 首例轉(zhuǎn)基因“豬心”植入人體 異種移植還有多遠(yuǎn)？

每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 高涵    

異種移植又迎來了新的重大突破。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月10日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院宣布，該院的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)首次成功將轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到一名晚期心臟病患者體內(nèi)。目前，該患者情況良好，醫(yī)生將在接下來的幾周時(shí)間中觀察患者情況以評(píng)估手術(shù)是否成功。若手術(shù)成功，這將是全球第一例證明轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的心臟可以像人類心臟一樣作用的器官移植手術(shù)。

“這是一項(xiàng)突破性的手術(shù)，我們離解決器官短缺危機(jī)更近了一步，目前根本沒有足夠的供體人類心臟來滿足大量潛在接受者的需求，”本次手術(shù)主刀醫(yī)生、馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)博士 巴特利•格里菲斯表示。

雖然科學(xué)界將本次移植手術(shù)視為一項(xiàng)開拓性的嘗試，為解決器官短缺提供了潛在的巨大希望，但異種移植充滿風(fēng)險(xiǎn)，免疫排斥反應(yīng)、病毒感染等問題仍然存在，如何使動(dòng)物器官和人體器官完全兼容是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

供體豬如何進(jìn)行基因編輯？轉(zhuǎn)基因動(dòng)物器官會(huì)成解決器官短缺的鑰匙嗎？《每日經(jīng)濟(jì)新聞》獨(dú)家采訪了被譽(yù)為“合成生物學(xué)之父”的美國國立衛(wèi)生研究院基因科學(xué)卓越中心主任、哈佛大學(xué)基因工程學(xué)教授喬治•丘奇（George Church），以及紐約大學(xué)蘭貢（Langone）醫(yī)學(xué)中心生物倫理學(xué)系主任亞瑟•卡普蘭（Arthur L. Caplan）。

喬治•丘奇曾被預(yù)言有望獲得諾貝爾獎(jiǎng)，他已獲得富蘭克林•鮑爾科學(xué)成就，也是美國科學(xué)院和工程院雙料院士，并在2017年被《時(shí)代雜志》評(píng)選為世界上最具影響的100個(gè)人之一。

“要么死，要么移植”

接受“豬心”移植手術(shù)的大衛(wèi)•貝內(nèi)特是一名患有晚期心臟病的57歲患者。馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院及其他幾個(gè)移植中心在審查貝內(nèi)特的醫(yī)療記錄后，判定其不符合進(jìn)行常規(guī)的人體心臟移植和人工心臟泵手術(shù)的條件。

異種移植成了他唯一的希望。“要么死，要么做移植。我想活下去，我知道這是在黑暗中的一次嘗試，但這是我最后的選擇，”貝內(nèi)特在手術(shù)前一天這樣說道。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2021年12月31日，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）基于擴(kuò)大準(zhǔn)入（同情使用）條款，授予了該項(xiàng)移植手術(shù)的緊急使用權(quán)。

（編者注：當(dāng)患者生命垂危時(shí)，若一種實(shí)驗(yàn)性醫(yī)療產(chǎn)品成為挽救其生命的唯一選擇，則可以批準(zhǔn)使用該產(chǎn)品，此處的產(chǎn)品指該豬心臟。）

美國心臟病患者接受豬心移植 圖片來源：視覺中國-111364546113

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年1月12日，在手術(shù)進(jìn)行6天后，格里菲斯醫(yī)生透露貝內(nèi)特情況良好。“它（豬心臟）似乎對(duì)新主人相當(dāng)滿意，這超出了我們的預(yù)期，”他這樣說道。據(jù)《今日美國》報(bào)道，貝內(nèi)特已經(jīng)停止使用心肺機(jī)，能自行呼吸并開口小聲說話。

供體豬由再生醫(yī)藥公司Revivicor培育，整個(gè)培育過程都以器官移植為目的。“從養(yǎng)殖角度來看，豬的難度更小且成本更低，”喬治•丘奇告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。

豬一開始并不是提供器官的首選。據(jù)報(bào)道，20年代~90年代，科學(xué)家一直在嘗試使用狒狒等靈長類動(dòng)物的心臟、腎臟和肝臟進(jìn)行移植，但由于繁殖困難、器官大小差異、跨物種傳染疾病及倫理等問題，移植并不成功。

喬治•丘奇提到的養(yǎng)殖成本低之外，豬與人類和非人類靈長類動(dòng)物之間的生理相似性，也使其成為更理想的代替品。

豬心移植背后的基因編輯

值得一提的是，本次手術(shù)中移植的豬心臟并非普通豬心臟，而是經(jīng)過轉(zhuǎn)基因培育的豬心臟。供體豬總共進(jìn)行了10項(xiàng)基因編輯。其中，豬體內(nèi)3個(gè)會(huì)導(dǎo)致人體產(chǎn)生快速免疫排斥反應(yīng)的基因被剔除，人體中6個(gè)幫助免疫系統(tǒng)接受豬器官的基因被插入豬的基因組。為防止豬心過度生長，還有1個(gè)豬基因也被剔除。

轉(zhuǎn)基因豬的器官一直是異種移植研究的重點(diǎn)。“現(xiàn)在我們擁有CRISPR基因工程，可以用于修飾動(dòng)物基因，再加上移植后使用的免疫（排斥）抑制藥物，使動(dòng)物器官更容易在人體中發(fā)揮作用。”亞瑟•卡普蘭告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。

（編者注：CRISPR是一種基因組編輯技術(shù)，對(duì)生物的DNA序列進(jìn)行修剪、切斷、替換或添加。）

記者注意到，90年代中期，豬器官的一個(gè)主要問題是豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV），即動(dòng)物基因組中的潛在致病 DNA 鏈，可能會(huì)感染人類患者并最終導(dǎo)致疾病。

喬治•丘奇領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)致力于通過CRISPR基因工程技術(shù)改善豬的基因以使其與人體更兼容，從而推動(dòng)異種移植的臨床應(yīng)用。貝內(nèi)特接受的豬心臟正是基于喬治•丘奇團(tuán)隊(duì)的技術(shù)突破，進(jìn)行了基因編輯。喬治•丘奇告訴每經(jīng)記者，“我們已經(jīng)淘汰了所有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，約為25~60 個(gè)，具體數(shù)量取決于供體豬的品種，從而降低了（通常是）免疫抑制患者的人畜共患感染風(fēng)險(xiǎn)。”

喬治•丘奇團(tuán)隊(duì)的這一成果最早于2015年發(fā)表，《科學(xué)》雜志在當(dāng)時(shí)稱其為“迄今為止最廣泛的CRISPR編輯壯舉”，這一成果也為本次的豬心臟移植打下了基礎(chǔ)。

此外，喬治•丘奇還向每經(jīng)記者介紹了其實(shí)驗(yàn)室對(duì)豬進(jìn)行的其他基因編輯工作，“嚴(yán)重、快速的免疫排斥反應(yīng)是由非人類糖類介導(dǎo)的，因此我們已經(jīng)修飾了豬體內(nèi)3個(gè)這樣的基因——GGTA1、CMAH和β4GalNT2。在人類器官的移植中，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重但較為緩慢的免疫排斥反應(yīng)，這與主要組織相容性（major histocompatibility, MHC）基因相關(guān)，基于此，我們也修飾了豬的類似基因。”

“除了上述基因之外，還有參與逃避自然殺傷細(xì)胞（如 HLAE/G）和抗炎基因（如 A20）的基因，以及與血液補(bǔ)體和凝血級(jí)聯(lián)有關(guān)的基因。”喬治•丘奇補(bǔ)充道。

美國心臟病患者接受豬心移植 圖片來源：視覺中國-111364544501

器官短缺的解藥？

器官移植是許多器官衰竭患者的唯一希望。據(jù)官方數(shù)據(jù)，目前美國有超過11萬人在等待器官移植，每年約有6000人在等待中死亡。如果異種移植能夠?qū)崿F(xiàn)，將可以挽救數(shù)萬人的生命。

貝內(nèi)特的案例給科學(xué)界帶去了莫大的鼓舞，許多科學(xué)家將其視為一項(xiàng)具有開拓意義的手術(shù)，為解決器官短缺提供了潛在的巨大希望。

除了轉(zhuǎn)基因豬心臟之外，轉(zhuǎn)基因豬腎臟和豬肝臟也有希望用于臨床異種移植。亞瑟•卡普蘭在采訪中透露，其所在的紐約大學(xué)蘭貢醫(yī)學(xué)中心在最近展開了研究，在已死亡并使用呼吸機(jī)維持的患者中移植了轉(zhuǎn)基因豬腎。初步結(jié)果表明，在最初幾天可以預(yù)防異種移植的排斥反應(yīng)。

在被問及轉(zhuǎn)基因動(dòng)物器官的異種移植前景時(shí)，喬治•丘奇告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物體內(nèi)對(duì)病原體、衰老、漸凍人癥和癌癥的抵抗性，這些特性也將在豬的異種移植體系中得到改進(jìn)。”不過他也強(qiáng)調(diào)，這并非說明豬已經(jīng)對(duì)各種人類特異性病原體，如艾滋病毒、脊髓灰質(zhì)炎、梅毒等，具有抗藥性。

雖然本次移植讓全世界看到了希望，但異種移植充滿了困難和風(fēng)險(xiǎn)，若觸發(fā)嚴(yán)重免疫排斥反應(yīng)，將對(duì)患者造成致命的后果。

亞瑟•卡普蘭認(rèn)為，即便通過基因工程對(duì)豬基因進(jìn)行了修飾，結(jié)果仍然是不確定的。“在未來的幾周內(nèi)，（貝內(nèi)特）仍然有發(fā)生免疫排斥反應(yīng)和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。”

異種移植任重道遠(yuǎn)

實(shí)際上，在此之前，豬的心臟瓣膜早已被成功用于治療人類心臟病，它與豬心臟移植有何不同？是如何解決免疫排斥問題的呢？亞瑟•卡普蘭告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，“豬的心臟瓣膜幾乎沒有血液，它的主要構(gòu)成是軟骨，并不會(huì)產(chǎn)生任何免疫排斥反應(yīng)。”

喬治•丘奇則補(bǔ)充道，“到目前為止，豬心臟瓣膜并非存活的器官，功能如同皮革，并且隨著受體（心臟）的增長需要更換。”

據(jù)報(bào)道，在進(jìn)行豬心臟瓣膜手術(shù)時(shí)，其中所有的豬細(xì)胞在移植前都已被去除，因此患者也不必服用免疫抑制藥物。

此外，在亞瑟•卡普蘭看來，豬和人的壽命并不相同，豬心臟的衰老速度可能將比人類更快。對(duì)此，喬治•丘奇透露，“我的實(shí)驗(yàn)室正在努力延長狗和人類的壽命，（這種方法）可能也適用于豬。”

已經(jīng)接受豬心移植的貝內(nèi)特仍然面臨著漫長的康復(fù)之路，基因編輯之下的異種移植能否點(diǎn)燃生命希望，還有待觀察。 

封面圖片來源：視覺中國-111364544501