掘金創(chuàng)新藥｜恒瑞醫(yī)藥入局CTLA-4市場：全球在研項(xiàng)目約80款，國內(nèi)康方生物雙抗進(jìn)度最快

每經(jīng)記者 金喆    實(shí)習(xí)生黃穎琳    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢，剖析產(chǎn)品競爭力與市場前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，11月22日至26日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）共收到9家上市公司提交的11個化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請。

一周新藥申請

本周上市公司方面，君實(shí)生物-U（688180，SH）、神州細(xì)胞-U（688520，SH）各申報2個臨床申請，康寧杰瑞制藥-B（09966，HK）、雙鷺?biāo)帢I(yè)（002038，SZ）、云南白藥（000538，SZ）、恒瑞醫(yī)藥（600276，SH）、石藥集團(tuán)（01093，HK）、康方生物-B（09926，HK）各申報1個臨床申請，海思科（002653，SZ）申報1個生產(chǎn)申請。

一周熱評

1、恒瑞醫(yī)藥以超12億元的價格再迎License-in 引進(jìn)基石藥業(yè)CTLA-4單抗

11月21日晚，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，與基石藥業(yè)就抗CTLA-4單克隆抗體CS1002達(dá)成協(xié)議，獲得CS1002在大中華地區(qū)研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將支付首付款5200萬元，總計(jì)約12.1億元的研發(fā)和商業(yè)化里程碑款，以及產(chǎn)品上市后年凈銷售額10%~16%的特許權(quán)使用費(fèi)。

行業(yè)洞察：

目前全球有約80款CTLA-4藥物，國內(nèi)康方生物雙抗進(jìn)度最快。

藥企對靶點(diǎn)CTLA-4的研發(fā)比PD-1要早，但成藥方面沒有出現(xiàn)像PD-1/PD-L1一樣百家爭鳴的盛況。截至目前，全球僅有一款CTLA-4抑制劑獲批上市。究其原因，與靶點(diǎn)CTLA-4較大的毒副作用有很大關(guān)系。因此，即便BMS的CTLA-4靶向單抗ipilimumab（商品名：Yervoy）在2011年獲得FDA批準(zhǔn)用于單藥治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，現(xiàn)在主流的療法仍是與PD-1聯(lián)合用藥。

國內(nèi)一家創(chuàng)新藥企研發(fā)人士對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“CTLA-4 + PD-1”聯(lián)合用藥效果非常好，而且能解決CTLA-4單藥副作用大的問題。

得益于聯(lián)合用藥，2020年Yervoy全球銷售額約16.90億美元，2021年上半年更是以26%的銷售增幅為BMS貢獻(xiàn)近10億美元。

據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球抗CTLA-4藥物銷售收入將于2021年突破20億美元，2030年預(yù)期達(dá)到83億美元。在中國，抗CTLA-4藥物市場預(yù)期于2030年達(dá)到17億美元，2024年至2030年預(yù)期復(fù)合年增長率超過30%。

藥渡數(shù)據(jù)顯示，目前全球共有約80個CTLA-4靶點(diǎn)相關(guān)藥物，其中在研CTLA-4雙抗藥物共15個（9個處于臨床階段，6個尚處于臨床前階段）。

點(diǎn)評：

從國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度來看，國產(chǎn)PD-1廠家又一次在CTLA-4賽道同臺競逐。比如，信達(dá)生物和康方生物有望分別在PD-（L）1+CTLA-4的雙免和雙抗競爭中占據(jù)先發(fā)位置，打破Y藥+O藥“一枝獨(dú)秀”的格局。恒瑞醫(yī)藥再次啟動“買買買”模式，實(shí)質(zhì)上是為了能聯(lián)合其卡瑞利珠單抗形成雙免解決方案，以補(bǔ)充現(xiàn)有研發(fā)管線防止掉隊(duì)。

但綜合來看，恒瑞醫(yī)藥的方案進(jìn)度相對落后，利好程度較小，而雙抗藥物因特異性更強(qiáng)，可有效降低藥物脫靶毒性等副作用，或?qū)⒊蔀楦懿毮康拈_發(fā)風(fēng)向。

2、康寧杰瑞國內(nèi)首款皮下注射PD-L1上市 納米雙抗梯隊(duì)申報臨床

11月24日，康寧杰瑞發(fā)公告稱，PD-L1/CTLA-4（納米）雙抗KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇與吉西他濱治療晚期胰腺癌的III期臨床研究申請獲國家藥監(jiān)局IND批準(zhǔn)，這是國內(nèi)首個進(jìn)入胰腺癌III期的免疫療法藥物。

11月25日，NMPA官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞/思路迪/先聲藥業(yè)的恩沃利單抗注射液（KN035）獲附條件上市批準(zhǔn)，用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）晚期結(jié)直腸癌和MSI-H晚期胃癌及其DNA錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）晚期實(shí)體瘤。

目前KN046有五項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)，包括一線鱗狀NSCLC、PD-（L）1經(jīng)治NSCLC、一線胰腺癌、二線胸腺癌和一線肝癌。此外，在一線三陰性乳腺癌和一線食管鱗癌等也展現(xiàn)了不錯的早期數(shù)據(jù)。

行業(yè)洞察：

據(jù)安信證券研報統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)共有11款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款國產(chǎn)PD-1、1款國產(chǎn)PD-L1、2款進(jìn)口PD-1、2款進(jìn)口PD-L1。此外，當(dāng)前共有6款國產(chǎn)PD-1/PD-L1、1款PD-1/CTLA-4雙抗處于上市審評階段。預(yù)計(jì)至2022年底，將共計(jì)有17款PD-1/PD-L1單抗、1款PD-1/CTLA-4雙抗在國內(nèi)上市，其中國產(chǎn)PD-1/PD-L1共計(jì)14款（含雙抗）。

圖片來源：安信證券研報截圖

相較于競爭白熱化的PD-1賽道，國產(chǎn)PD-L1戰(zhàn)況趨向溫和，目前僅有恩沃利單抗一個產(chǎn)品獲批。具體到PD-L1單抗方面，基石藥業(yè)的舒格利單抗、兆科腫瘤/藥明生物的首克注利單抗、科倫藥業(yè)的泰特利單抗正處于申報上市狀態(tài)，恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等也蓄勢待發(fā)。在雙抗方面，康方生物的凱得寧單抗步伐先行，而康寧杰瑞則針對KN046選定適應(yīng)癥采用快速/首次進(jìn)入市場法，并計(jì)劃在2022年上半年在中國提交KN046的首個BLA。

點(diǎn)評：

《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，恩沃利單抗是全球首款皮下注射的PD-L1藥物。當(dāng)前全球上市的14款PD-（L）1單抗均為靜脈注射，平均給藥時間約1至2小時，大多需要住院治療。相較之下，恩沃利單抗可在30秒內(nèi)完成皮下注射給藥，減少患者注射時間，同時有望在社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行后續(xù)給藥，有效利用醫(yī)療資源，也為靜脈通路受限和有嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者帶來更多治療選擇。

自今年7月以來，康寧杰瑞市場表現(xiàn)持續(xù)低迷，直到11月才逐漸有了起色，累計(jì)成交額達(dá)14.11億港元，整體股價漲幅達(dá)18.16%。資金的加碼也預(yù)示著投資者對康寧杰瑞商業(yè)化前景的看好。

《掘金創(chuàng)新藥》研究員發(fā)現(xiàn)，康寧杰瑞并沒有在PD-1紅海里繼續(xù)扎堆，在PD-L1賽道也沒有選擇跟風(fēng)，這在其納米梯隊(duì)的管線布局上可以窺見。例如KN035劑型取勝、KN046瞄準(zhǔn)PD-（L）1耐藥或者響應(yīng)不充分的瘤種、KN052開發(fā)OX40雙抗。這種差異化“多點(diǎn)開花”的研發(fā)策略，可有效構(gòu)建具備First-in-class潛力的競爭壁壘，打破同質(zhì)化泡沫。隨著新藥上市，也將加速公司業(yè)績迎來拐點(diǎn)。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-401120602