戰(zhàn)“疫”專訪丨GSK疫苗醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人唐海文：新冠疫情之下，為何疫苗佐劑系統(tǒng)尤為重要？

每經(jīng)記者 鄭潔    每經(jīng)編輯 梁梟    

“昨天，中國(guó)以外報(bào)告的新增病例數(shù)首次超過(guò)了中國(guó)的新增病例數(shù)。”日內(nèi)瓦時(shí)間2月26日，WHO總干事譚德塞在2019冠狀病毒疫情代表團(tuán)通報(bào)會(huì)上指出，世衛(wèi)組織認(rèn)為新冠病毒具有大流行潛力，所有出現(xiàn)病例的國(guó)家，首要目標(biāo)必須是控制住病毒。“與此同時(shí)，所有國(guó)家，無(wú)論是否有病例，都必須為潛在的大流行作好準(zhǔn)備”。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者發(fā)現(xiàn)，截至發(fā)稿，國(guó)內(nèi)研發(fā)新冠肺炎疫苗的機(jī)構(gòu)、企業(yè)已超過(guò)20多家，涉及的上市公司多達(dá)10余家。

2月25日，跨國(guó)藥企葛蘭素史克（以下簡(jiǎn)稱GSK）表示，將與三葉草生物制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱三葉草生物）開(kāi)展研發(fā)合作，推動(dòng)新型冠狀病毒候選疫苗“COVID-19S-三聚體”的研究開(kāi)發(fā)。GSK將為三葉草生物提供針對(duì)預(yù)防疾病大流行的疫苗佐劑系統(tǒng)，以便在臨床前研究中進(jìn)一步評(píng)估“S-三聚體”。

2月27日，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者（以下簡(jiǎn)稱NBD）專訪了GSK疫苗醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人唐海文博士，針對(duì)佐劑系統(tǒng)對(duì)新冠病毒疫苗研制的作用機(jī)理、新冠病毒血漿療法的運(yùn)用與疫苗的異同、為何選擇三葉草生物作為合作對(duì)象等問(wèn)題，唐海文一一作出了回答。

GSK疫苗醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人唐海文 圖片來(lái)源：受訪者供圖

當(dāng)下新冠流行，為何佐劑系統(tǒng)更重要？

NBD：GSK此前宣布，對(duì)三葉草生物提供了針對(duì)預(yù)防疾病大流行的疫病佐劑系統(tǒng)，疫苗佐劑系統(tǒng)是一個(gè)什么概念？普通民眾應(yīng)該怎樣理解？

唐海文：我先簡(jiǎn)單介紹一下疫苗制造的原理。疫苗其實(shí)是利用人體的免疫功能主動(dòng)激活防御機(jī)制。一般來(lái)說(shuō)，生過(guò)疾病以后，就不會(huì)再生第二次，就是因?yàn)槲覀儥C(jī)體產(chǎn)生了抵抗力，或者說(shuō)人的免疫系統(tǒng)被激活以后，對(duì)下一次感染有防御能力了。當(dāng)然，不是所有的傳染病都這樣，流感就不是。

疫苗是模仿自然感染的過(guò)程，一般來(lái)說(shuō)疫苗里面會(huì)有抗原，抗原就是一個(gè)“靶子”。如果僅僅用抗原去免疫，效果有時(shí)候沒(méi)有想象得那么好，加一些免疫激活劑或增強(qiáng)劑，也就是佐劑，可以大大增強(qiáng)它的免疫反應(yīng)能力，再次感染疾病的時(shí)候，就會(huì)有足夠的防護(hù)力清除病毒或者細(xì)菌。

在一些疫苗中使用佐劑能增強(qiáng)疫苗的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生比單獨(dú)使用抗原疫苗更強(qiáng)、更持久的免疫應(yīng)答。傳統(tǒng)佐劑在疫苗的應(yīng)用已超過(guò)80年。

NBD：在之前的公告中GSK提到，其“是佐劑系統(tǒng)開(kāi)發(fā)新疫苗的領(lǐng)導(dǎo)者”，請(qǐng)問(wèn)佐劑系統(tǒng)是GSK獨(dú)有的嗎？在研發(fā)疫苗過(guò)程中，GSK是怎么運(yùn)用這種佐劑系統(tǒng)的？

唐海文：我認(rèn)為說(shuō)是“先行者”更好一些。其實(shí)有很多公司都在研究佐劑系統(tǒng)，但是真正能夠做到商業(yè)化的，GSK是第一家。因?yàn)橐婚_(kāi)始佐劑只用一種物質(zhì)，比如氫氧化鋁。用了80年，GSK把佐劑拓展成為佐劑系統(tǒng)，再通過(guò)系統(tǒng)工程的方式把佐劑系統(tǒng)最大化。

我們有很多新的疫苗，都是用佐劑系統(tǒng)來(lái)達(dá)成的，比如帶狀皰疹疫苗，如果用傳統(tǒng)工藝去做，它的保護(hù)效率可能就60%～70%，持續(xù)的時(shí)間比較短。但是，我們加了佐劑后，它的保護(hù)效率將大于90%以上，而且是在所有的人群里面，從50歲到70歲、80歲的老年人都可以有超過(guò)90%以上的保護(hù)效率，這是非常難得的結(jié)果。

另外，比如HPV疫苗使用了AS04佐劑，它對(duì)疾病、對(duì)癌前病變總體保護(hù)效果達(dá)到了90%以上，這也是我們?cè)趪?guó)外觀察到的數(shù)字。HPV疫苗最主要的是增加免疫覆蓋率。世界衛(wèi)生組織也推薦所有國(guó)家開(kāi)展HPV疫苗接種，達(dá)到較高的覆蓋率。已經(jīng)上市的三種HPV疫苗，不管是二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)均有良好的安全性和有效性。疫苗真正的保護(hù)效果是要看它對(duì)人體最終的保護(hù)效力。

NBD：GSK疫苗首席醫(yī)學(xué)官Thomas Breuer曾提到，“疫情大流行的情形下，佐劑的使用尤為重要”。這句話如何理解？

唐海文：在一些疫苗中使用佐劑能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生比單獨(dú)使用疫苗更強(qiáng)、更持久的免疫力。在發(fā)生疾病大流行的情況下，使用佐劑尤其重要，它可以減少每劑疫苗所需的抗原量，從而能生產(chǎn)更多劑量的疫苗并提供給更多的人。

佐劑系統(tǒng)有何作用？

NBD：可否預(yù)測(cè)下，佐劑系統(tǒng)在新冠疫苗的研發(fā)中會(huì)有怎樣的作用？

唐海文：在以往的新疫苗開(kāi)發(fā)中，佐劑已經(jīng)發(fā)揮了很大作用，例如在H5N1或者H1N1流感疫苗的研發(fā)上。

GSK有一個(gè)佐劑叫AS03，這是我們目前在新冠病毒疫苗研發(fā)中比較看好的一個(gè)佐劑，這次跟三葉草生物一起共同研發(fā)疫苗使用的佐劑系統(tǒng)就是AS03。

另外，還有一個(gè)佐劑叫AS01，這個(gè)佐劑使用在了最近我們國(guó)家剛剛批準(zhǔn)的一個(gè)創(chuàng)新的重組帶狀皰疹疫苗里，該疫苗在2019年獲得醫(yī)藥與生物醫(yī)療行業(yè)最高榮譽(yù)，有“醫(yī)學(xué)界的諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng)。它能夠在50歲及以上老年群體中使發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)降低至少90%。

NBD：您能否解釋一下，新冠疫苗AS03是如何應(yīng)用在新冠疫苗的研發(fā)中的？

唐海文：流感大流行疫苗已經(jīng)用了AS03的佐劑技術(shù)，這也是跟三葉草生物在討論的一個(gè)技術(shù)。流感大流行的時(shí)候面臨兩個(gè)最大的問(wèn)題，首先是抗原量的生產(chǎn)。加了佐劑可以幫到抗原的功效，這樣抗原的需求量至少可以降低五倍以上，這是它的第一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。第二，佐劑可以誘導(dǎo)一個(gè)強(qiáng)大而廣泛的免疫反應(yīng)，在H5N1的時(shí)候，疫苗針對(duì)不同種類的亞型之間是沒(méi)有交叉保護(hù)作用的，但是加佐劑以后，疫苗在實(shí)驗(yàn)室，在人體的血清學(xué)里面，能產(chǎn)生交叉保護(hù)，對(duì)不同的亞型之間可以提供一個(gè)非常強(qiáng)大的覆蓋率。

但是要注意，這個(gè)作用在新冠病毒中是不是有同樣的效果有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。大家現(xiàn)在很擔(dān)心的問(wèn)題是，新冠病毒屬于RNA病毒，RNA病毒的不穩(wěn)定性也是我們要考慮的一個(gè)因素。就目前已有的文獻(xiàn)來(lái)看，這個(gè)病毒株百分之九十九點(diǎn)幾都沒(méi)有變異，所以這是個(gè)好消息。但是也需要警惕，萬(wàn)一這個(gè)病毒像H5N1流感病毒一樣大流行，不同的亞型之間是不一樣的，那可能就在疫苗的研究和使用中要更加小心。

NBD：所以佐劑不僅可以提升抗原的產(chǎn)能，還可以在病毒大流行的情形下覆蓋很多亞型，這種佐劑系統(tǒng)有可能讓疫苗覆蓋到病毒本身的不斷進(jìn)化，對(duì)嗎？

唐海文：是有可能的，但是還在研發(fā)過(guò)程中。在前面提到的流感大流行的疫苗研究中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了佐劑的優(yōu)點(diǎn)。但是佐劑在新冠疫苗中的作用還有待驗(yàn)證。除了和三葉草生物合作外，2月3日，GSK提供AS03佐劑系統(tǒng)，與流行病應(yīng)對(duì)創(chuàng)新聯(lián)盟（The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，簡(jiǎn)稱CEPI）以及昆士蘭大學(xué)一同研發(fā)新冠病毒疫苗。

NBD：但疫苗研發(fā)出來(lái)需要很長(zhǎng)時(shí)間，公眾有一個(gè)疑問(wèn)：如果研究出來(lái)時(shí)新冠疫情已經(jīng)不流行了，那么花這么大代價(jià)研究出這個(gè)疫苗有什么用？

唐海文：從公共衛(wèi)生角度來(lái)講，病毒消失皆大歡喜。從科學(xué)角度來(lái)講，這是人類科學(xué)的進(jìn)步，一旦疫苗做成功以后，我們的科技水平又提升了一次，對(duì)今后可能發(fā)生的疾病大流行或者大暴發(fā)有了更多工具，為以后可能發(fā)生的突發(fā)公共衛(wèi)生事件作好準(zhǔn)備。我覺(jué)得GSK選擇合作方共同開(kāi)發(fā)疫苗，也是一個(gè)非常好的模式，能最大化保證新疫苗研發(fā)出來(lái)的可行性。

NBD：為什么GSK會(huì)選擇和三葉草生物合作？

唐海文：目前已經(jīng)有20多家公司開(kāi)始用不同手段研發(fā)新冠病毒疫苗。一個(gè)比較傳統(tǒng)的疫苗制造工藝是滅活疫苗，把病毒和細(xì)菌滅活以后再注射到人體里面。比較新的是亞單位疫苗，或者是蛋白疫苗，把病毒上可能引起免疫反應(yīng)的蛋白提煉出來(lái)，利用基因工程的方法，在體外做完以后，把蛋白打回去。還有一個(gè)大家比較認(rèn)同的是DNA疫苗，或者mRNA疫苗。

目前，并不確定什么樣的手段能夠最有效地生產(chǎn)和研發(fā)一個(gè)新冠疫苗，大家都在摸索過(guò)程中。GSK也貢獻(xiàn)了最拿手的、最擅長(zhǎng)的佐劑技術(shù)，此前在流感大流行里面被證實(shí)這是一個(gè)非常好的技術(shù)。

為什么選擇三葉草生物呢？當(dāng)時(shí)我們考慮的因素：一是合作后我們佐劑可以起到什么樣的作用？二是有沒(méi)有大規(guī)模生產(chǎn)的可能性、合作伙伴的科研能力等，這都是我們考慮的范圍。當(dāng)然，這也是一個(gè)相互選擇的過(guò)程。

新冠病毒血漿治療與疫苗有何異同？

NBD：關(guān)于疫苗抗原，那新冠肺炎康復(fù)者的血漿中本來(lái)就含有此抗原，這是不是一種粗始的疫苗，就像牛痘或者人痘？

唐海文：跟牛痘是不一樣的。因?yàn)榕６?，我們是用牛的病毒，這是主動(dòng)免疫，而血清、血漿治療其實(shí)是屬于被動(dòng)免疫。

人體對(duì)一個(gè)病毒產(chǎn)生了抵抗力，他存活下來(lái)，他身體里就產(chǎn)生了中和抗體。把中和抗體提煉出來(lái)，經(jīng)過(guò)安全性處理后，再輸入到一個(gè)病人里面。用血漿轉(zhuǎn)移療法可以有一定的效果，但目前還沒(méi)有看到真正的保護(hù)效率是多少。從疫苗學(xué)角度，它就是一個(gè)被動(dòng)的抗體轉(zhuǎn)移，從這個(gè)角度推測(cè)，應(yīng)該是會(huì)有一些效果的。

NBD：血漿治療跟疫苗機(jī)理是有一些類似的地方，那么它們真正的區(qū)別，您可否簡(jiǎn)單介紹下？

唐海文：基于流感或者其他疫苗的機(jī)理，一旦用疫苗注射人體，產(chǎn)生一個(gè)中和抗體，就會(huì)看到對(duì)應(yīng)的保護(hù)效果：這個(gè)過(guò)程就是一個(gè)主動(dòng)免疫反應(yīng)。我們叫做接種，是我們的免疫系統(tǒng)主動(dòng)產(chǎn)生抗體。

如果把這個(gè)中和抗體從甲方傳到乙方，這樣乙方也有了中和抗體，用這個(gè)抗體去中和病毒，這就是一個(gè)被動(dòng)免疫，因?yàn)橹泻涂贵w不是由乙方自己產(chǎn)生的。血清或血漿療法其實(shí)是被動(dòng)免疫，我把其他人的免疫球蛋白，或者其他人的抗體放到我自己身體里面，那是被動(dòng)，同樣達(dá)到中和病毒的目的。

NBD：廣義上的血漿治療是一種被動(dòng)的免疫，會(huì)不會(huì)存在輸了康復(fù)的人的血液，但沒(méi)有產(chǎn)生抗體的可能性呢？

唐海文：從醫(yī)學(xué)角度上講，這都是有可能的。醫(yī)學(xué)里面沒(méi)有百分之百，我們?cè)谧鲆呙缗R床實(shí)驗(yàn)時(shí)，也需要采集許多樣本來(lái)驗(yàn)證，以群體為研究主體。如果發(fā)生在個(gè)體上面，從個(gè)體的角度來(lái)講，很難百分百保證一定會(huì)有效或者一定沒(méi)有效果，這是疫苗的特點(diǎn)。

唐海文在接受采訪前的參考文獻(xiàn)：

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封面圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)