戰(zhàn)“疫”專訪丨GSK疫苗醫(yī)學部負責人唐海文：新冠疫情之下，為何疫苗佐劑系統(tǒng)尤為重要？

每經(jīng)記者 鄭潔    每經(jīng)編輯 梁梟    

“昨天，中國以外報告的新增病例數(shù)首次超過了中國的新增病例數(shù)。”日內(nèi)瓦時間2月26日，WHO總干事譚德塞在2019冠狀病毒疫情代表團通報會上指出，世衛(wèi)組織認為新冠病毒具有大流行潛力，所有出現(xiàn)病例的國家，首要目標必須是控制住病毒。“與此同時，所有國家，無論是否有病例，都必須為潛在的大流行作好準備”。

《每日經(jīng)濟新聞》記者發(fā)現(xiàn)，截至發(fā)稿，國內(nèi)研發(fā)新冠肺炎疫苗的機構(gòu)、企業(yè)已超過20多家，涉及的上市公司多達10余家。

2月25日，跨國藥企葛蘭素史克（以下簡稱GSK）表示，將與三葉草生物制藥有限公司（以下簡稱三葉草生物）開展研發(fā)合作，推動新型冠狀病毒候選疫苗“COVID-19S-三聚體”的研究開發(fā)。GSK將為三葉草生物提供針對預防疾病大流行的疫苗佐劑系統(tǒng)，以便在臨床前研究中進一步評估“S-三聚體”。

2月27日，《每日經(jīng)濟新聞》記者（以下簡稱NBD）專訪了GSK疫苗醫(yī)學部負責人唐海文博士，針對佐劑系統(tǒng)對新冠病毒疫苗研制的作用機理、新冠病毒血漿療法的運用與疫苗的異同、為何選擇三葉草生物作為合作對象等問題，唐海文一一作出了回答。

GSK疫苗醫(yī)學部負責人唐海文 圖片來源：受訪者供圖

當下新冠流行，為何佐劑系統(tǒng)更重要？

NBD：GSK此前宣布，對三葉草生物提供了針對預防疾病大流行的疫病佐劑系統(tǒng)，疫苗佐劑系統(tǒng)是一個什么概念？普通民眾應該怎樣理解？

唐海文：我先簡單介紹一下疫苗制造的原理。疫苗其實是利用人體的免疫功能主動激活防御機制。一般來說，生過疾病以后，就不會再生第二次，就是因為我們機體產(chǎn)生了抵抗力，或者說人的免疫系統(tǒng)被激活以后，對下一次感染有防御能力了。當然，不是所有的傳染病都這樣，流感就不是。

疫苗是模仿自然感染的過程，一般來說疫苗里面會有抗原，抗原就是一個“靶子”。如果僅僅用抗原去免疫，效果有時候沒有想象得那么好，加一些免疫激活劑或增強劑，也就是佐劑，可以大大增強它的免疫反應能力，再次感染疾病的時候，就會有足夠的防護力清除病毒或者細菌。

在一些疫苗中使用佐劑能增強疫苗的免疫應答，產(chǎn)生比單獨使用抗原疫苗更強、更持久的免疫應答。傳統(tǒng)佐劑在疫苗的應用已超過80年。

NBD：在之前的公告中GSK提到，其“是佐劑系統(tǒng)開發(fā)新疫苗的領導者”，請問佐劑系統(tǒng)是GSK獨有的嗎？在研發(fā)疫苗過程中，GSK是怎么運用這種佐劑系統(tǒng)的？

唐海文：我認為說是“先行者”更好一些。其實有很多公司都在研究佐劑系統(tǒng)，但是真正能夠做到商業(yè)化的，GSK是第一家。因為一開始佐劑只用一種物質(zhì)，比如氫氧化鋁。用了80年，GSK把佐劑拓展成為佐劑系統(tǒng)，再通過系統(tǒng)工程的方式把佐劑系統(tǒng)最大化。

我們有很多新的疫苗，都是用佐劑系統(tǒng)來達成的，比如帶狀皰疹疫苗，如果用傳統(tǒng)工藝去做，它的保護效率可能就60%～70%，持續(xù)的時間比較短。但是，我們加了佐劑后，它的保護效率將大于90%以上，而且是在所有的人群里面，從50歲到70歲、80歲的老年人都可以有超過90%以上的保護效率，這是非常難得的結(jié)果。

另外，比如HPV疫苗使用了AS04佐劑，它對疾病、對癌前病變總體保護效果達到了90%以上，這也是我們在國外觀察到的數(shù)字。HPV疫苗最主要的是增加免疫覆蓋率。世界衛(wèi)生組織也推薦所有國家開展HPV疫苗接種，達到較高的覆蓋率。已經(jīng)上市的三種HPV疫苗，不管是二價、四價、九價均有良好的安全性和有效性。疫苗真正的保護效果是要看它對人體最終的保護效力。

NBD：GSK疫苗首席醫(yī)學官Thomas Breuer曾提到，“疫情大流行的情形下，佐劑的使用尤為重要”。這句話如何理解？

唐海文：在一些疫苗中使用佐劑能增強免疫應答，從而產(chǎn)生比單獨使用疫苗更強、更持久的免疫力。在發(fā)生疾病大流行的情況下，使用佐劑尤其重要，它可以減少每劑疫苗所需的抗原量，從而能生產(chǎn)更多劑量的疫苗并提供給更多的人。

佐劑系統(tǒng)有何作用？

NBD：可否預測下，佐劑系統(tǒng)在新冠疫苗的研發(fā)中會有怎樣的作用？

唐海文：在以往的新疫苗開發(fā)中，佐劑已經(jīng)發(fā)揮了很大作用，例如在H5N1或者H1N1流感疫苗的研發(fā)上。

GSK有一個佐劑叫AS03，這是我們目前在新冠病毒疫苗研發(fā)中比較看好的一個佐劑，這次跟三葉草生物一起共同研發(fā)疫苗使用的佐劑系統(tǒng)就是AS03。

另外，還有一個佐劑叫AS01，這個佐劑使用在了最近我們國家剛剛批準的一個創(chuàng)新的重組帶狀皰疹疫苗里，該疫苗在2019年獲得醫(yī)藥與生物醫(yī)療行業(yè)最高榮譽，有“醫(yī)學界的諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎。它能夠在50歲及以上老年群體中使發(fā)生帶狀皰疹的風險降低至少90%。

NBD：您能否解釋一下，新冠疫苗AS03是如何應用在新冠疫苗的研發(fā)中的？

唐海文：流感大流行疫苗已經(jīng)用了AS03的佐劑技術，這也是跟三葉草生物在討論的一個技術。流感大流行的時候面臨兩個最大的問題，首先是抗原量的生產(chǎn)。加了佐劑可以幫到抗原的功效，這樣抗原的需求量至少可以降低五倍以上，這是它的第一個優(yōu)點。第二，佐劑可以誘導一個強大而廣泛的免疫反應，在H5N1的時候，疫苗針對不同種類的亞型之間是沒有交叉保護作用的，但是加佐劑以后，疫苗在實驗室，在人體的血清學里面，能產(chǎn)生交叉保護，對不同的亞型之間可以提供一個非常強大的覆蓋率。

但是要注意，這個作用在新冠病毒中是不是有同樣的效果有待進一步臨床試驗。大家現(xiàn)在很擔心的問題是，新冠病毒屬于RNA病毒，RNA病毒的不穩(wěn)定性也是我們要考慮的一個因素。就目前已有的文獻來看，這個病毒株百分之九十九點幾都沒有變異，所以這是個好消息。但是也需要警惕，萬一這個病毒像H5N1流感病毒一樣大流行，不同的亞型之間是不一樣的，那可能就在疫苗的研究和使用中要更加小心。

NBD：所以佐劑不僅可以提升抗原的產(chǎn)能，還可以在病毒大流行的情形下覆蓋很多亞型，這種佐劑系統(tǒng)有可能讓疫苗覆蓋到病毒本身的不斷進化，對嗎？

唐海文：是有可能的，但是還在研發(fā)過程中。在前面提到的流感大流行的疫苗研究中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了佐劑的優(yōu)點。但是佐劑在新冠疫苗中的作用還有待驗證。除了和三葉草生物合作外，2月3日，GSK提供AS03佐劑系統(tǒng)，與流行病應對創(chuàng)新聯(lián)盟（The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，簡稱CEPI）以及昆士蘭大學一同研發(fā)新冠病毒疫苗。

NBD：但疫苗研發(fā)出來需要很長時間，公眾有一個疑問：如果研究出來時新冠疫情已經(jīng)不流行了，那么花這么大代價研究出這個疫苗有什么用？

唐海文：從公共衛(wèi)生角度來講，病毒消失皆大歡喜。從科學角度來講，這是人類科學的進步，一旦疫苗做成功以后，我們的科技水平又提升了一次，對今后可能發(fā)生的疾病大流行或者大暴發(fā)有了更多工具，為以后可能發(fā)生的突發(fā)公共衛(wèi)生事件作好準備。我覺得GSK選擇合作方共同開發(fā)疫苗，也是一個非常好的模式，能最大化保證新疫苗研發(fā)出來的可行性。

NBD：為什么GSK會選擇和三葉草生物合作？

唐海文：目前已經(jīng)有20多家公司開始用不同手段研發(fā)新冠病毒疫苗。一個比較傳統(tǒng)的疫苗制造工藝是滅活疫苗，把病毒和細菌滅活以后再注射到人體里面。比較新的是亞單位疫苗，或者是蛋白疫苗，把病毒上可能引起免疫反應的蛋白提煉出來，利用基因工程的方法，在體外做完以后，把蛋白打回去。還有一個大家比較認同的是DNA疫苗，或者mRNA疫苗。

目前，并不確定什么樣的手段能夠最有效地生產(chǎn)和研發(fā)一個新冠疫苗，大家都在摸索過程中。GSK也貢獻了最拿手的、最擅長的佐劑技術，此前在流感大流行里面被證實這是一個非常好的技術。

為什么選擇三葉草生物呢？當時我們考慮的因素：一是合作后我們佐劑可以起到什么樣的作用？二是有沒有大規(guī)模生產(chǎn)的可能性、合作伙伴的科研能力等，這都是我們考慮的范圍。當然，這也是一個相互選擇的過程。

新冠病毒血漿治療與疫苗有何異同？

NBD：關于疫苗抗原，那新冠肺炎康復者的血漿中本來就含有此抗原，這是不是一種粗始的疫苗，就像牛痘或者人痘？

唐海文：跟牛痘是不一樣的。因為牛痘，我們是用牛的病毒，這是主動免疫，而血清、血漿治療其實是屬于被動免疫。

人體對一個病毒產(chǎn)生了抵抗力，他存活下來，他身體里就產(chǎn)生了中和抗體。把中和抗體提煉出來，經(jīng)過安全性處理后，再輸入到一個病人里面。用血漿轉(zhuǎn)移療法可以有一定的效果，但目前還沒有看到真正的保護效率是多少。從疫苗學角度，它就是一個被動的抗體轉(zhuǎn)移，從這個角度推測，應該是會有一些效果的。

NBD：血漿治療跟疫苗機理是有一些類似的地方，那么它們真正的區(qū)別，您可否簡單介紹下？

唐海文：基于流感或者其他疫苗的機理，一旦用疫苗注射人體，產(chǎn)生一個中和抗體，就會看到對應的保護效果：這個過程就是一個主動免疫反應。我們叫做接種，是我們的免疫系統(tǒng)主動產(chǎn)生抗體。

如果把這個中和抗體從甲方傳到乙方，這樣乙方也有了中和抗體，用這個抗體去中和病毒，這就是一個被動免疫，因為中和抗體不是由乙方自己產(chǎn)生的。血清或血漿療法其實是被動免疫，我把其他人的免疫球蛋白，或者其他人的抗體放到我自己身體里面，那是被動，同樣達到中和病毒的目的。

NBD：廣義上的血漿治療是一種被動的免疫，會不會存在輸了康復的人的血液，但沒有產(chǎn)生抗體的可能性呢？

唐海文：從醫(yī)學角度上講，這都是有可能的。醫(yī)學里面沒有百分之百，我們在做疫苗臨床實驗時，也需要采集許多樣本來驗證，以群體為研究主體。如果發(fā)生在個體上面，從個體的角度來講，很難百分百保證一定會有效或者一定沒有效果，這是疫苗的特點。

唐海文在接受采訪前的參考文獻：

1.Garcon,N.,D.W.Vaughn,and A.M.Didierlaurent,Development and evaluation of AS03,an Adjuvant System containing alpha-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion.Expert Rev Vaccines,2012.11(3):p.349-66.

2.Tait,D.R.,et al.,Final Analysis of a Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis.N Engl J Med,2019.381(25):p.2429-2439.

3.Garçon,N.,P.Chomez,and M.V.Mechelen,GlaxoSmithKline Adjuvant Systems in vaccines:concepts,achievements and perspectives.Expert Rev.Vaccines 2007.6(5):p.723–739.

4.Lal,H.,et al.,Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults.N Engl J Med,2015.372(22):p.2087-96.

5.Li,Y.,et al.,Disease Burden Due to Herpes Zoster among Population Aged>/=50 Years Old in China:A Community Based Retrospective Survey.PLoS One,2016.11(4):p.e0152660.

6.Chen,L.K.,et al.,Looking back to move forward:a twenty-year audit of herpes zoster in Asia-Pacific.BMC Infect Dis,2017.17(1):p.213.

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)