纈沙坦原料藥查出"毒性"雜質(zhì) 華海藥業(yè)獨(dú)家回應(yīng)：相關(guān)制劑已停產(chǎn)

每經(jīng)記者 謝欣    每經(jīng)編輯 胥帥    

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)

財(cái)聯(lián)社今日?qǐng)?bào)道稱(chēng)，因?yàn)楸粰z測(cè)出一種名叫N-二甲基亞硝胺（NDMA）的雜質(zhì)，歐盟藥品局（EMA）正對(duì)華海藥業(yè)（600521，SH）生產(chǎn)的纈沙坦原料藥展開(kāi)評(píng)估調(diào)查。NDMA是一種致癌物，出現(xiàn)在原料藥中可能與生產(chǎn)工藝參數(shù)改變有關(guān)。在調(diào)查期間，歐盟地區(qū)各國(guó)的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)要求召回由華海原料藥所生產(chǎn)的纈沙坦制劑。

稍晚華海藥業(yè)公告證實(shí)其對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估時(shí)，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺(NDMA），目前已立即停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn)與供應(yīng)，并向客戶(hù)和相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了主動(dòng)告知。對(duì)此，華海藥業(yè)董秘祝永華7月6日晚間對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者獨(dú)家回應(yīng)表示EMA召回事項(xiàng)尚在核實(shí)，一旦確認(rèn)后續(xù)會(huì)進(jìn)行公告，而相關(guān)纈沙坦制劑應(yīng)該也已經(jīng)停產(chǎn)，但是尚有存貨并未停供。

原料藥查出基因毒性

華海藥業(yè)的公告證實(shí)了其纈沙坦原料藥中檢測(cè)出NDMA一事。

上市公司稱(chēng)，近期公司在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過(guò)程中，在未知雜質(zhì)項(xiàng)下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺(NDMA），而根據(jù)相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)中基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該雜質(zhì)含有基因毒性。

不過(guò)華海藥業(yè)也表示，經(jīng)調(diào)查該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì)，含量極微，且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性。作為出口原料藥，該生產(chǎn)工藝已獲得相關(guān)國(guó)家注冊(cè)部門(mén)的批準(zhǔn)，各國(guó)的注冊(cè)法規(guī)對(duì)此生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的NDMA雜質(zhì)的可接受控制限度尚未出臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)。華海藥業(yè)同時(shí)表示，所生產(chǎn)的纈沙坦原料藥均嚴(yán)格按照各供應(yīng)所在國(guó)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)法規(guī)要求合規(guī)生產(chǎn)，該原料藥的“單個(gè)未知雜質(zhì)含量”及“總未知雜質(zhì)含量”一直符合國(guó)際注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（ICH）的標(biāo)準(zhǔn)。

不過(guò)，考慮到該雜質(zhì)的基因毒性風(fēng)險(xiǎn)，華海藥業(yè)目前已停止了現(xiàn)有纈沙坦原料藥的商業(yè)生產(chǎn)，對(duì)庫(kù)存進(jìn)行了單獨(dú)保存，暫停所有供應(yīng)，并向客戶(hù)和相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了主動(dòng)告知。同時(shí)，華海藥業(yè)正在對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，新工藝能夠避免在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì)NDMA。由于不涉及注冊(cè)重大變更，公司預(yù)計(jì)將在短時(shí)間內(nèi)采用新工藝恢復(fù)生產(chǎn)以保障市場(chǎng)的正常供應(yīng)。

華海藥業(yè)董秘祝永華7月6日晚對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，本次事件是纈沙坦原料藥藥品工藝本身存在的共性問(wèn)題（帶有雜質(zhì)），需要報(bào)備，并不是GMP生產(chǎn)管理中的問(wèn)題。

纈沙坦主要用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。目前華海藥業(yè)纈沙坦原料藥主要銷(xiāo)往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場(chǎng)。華海藥業(yè)同時(shí)還確認(rèn)，在其他沙坦類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行了評(píng)估后確認(rèn)其他沙坦類(lèi)產(chǎn)品中不存在該NDMA雜質(zhì)。

影響尚未可知

根據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者所拿到的公告，EMA表示相關(guān)調(diào)查正在進(jìn)行中，在審查進(jìn)行期間，歐盟各國(guó)有關(guān)部門(mén)正在召回由華海藥業(yè)供應(yīng)的含有纈沙坦的藥物。不過(guò)EMA的公告同時(shí)也針對(duì)用藥人群表示，如果醫(yī)生并未要求停藥，（患者）不要停藥。祝永華則對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，EMA召回事項(xiàng)尚在核實(shí)中，一旦確認(rèn)后續(xù)也會(huì)進(jìn)行公告。

華海藥業(yè)還透露，其正積極地與包括美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在內(nèi)的各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行主動(dòng)溝通，希望盡快能夠制定出原料藥中關(guān)于NDMA雜質(zhì)可接受控制限度的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

除了纈沙坦原料藥停產(chǎn)停供外，本次事件還可能對(duì)華海藥業(yè)造成更多影響。

華海藥業(yè)表示對(duì)于按照原工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥尚未被客戶(hù)用于其制劑產(chǎn)品的，如有不符合各監(jiān)管機(jī)構(gòu)新制定的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，公司可能面臨客戶(hù)要求退換貨的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于按照原工藝生產(chǎn)的纈沙坦原料藥且已經(jīng)被客戶(hù)用于其制劑產(chǎn)品的，如有不符合各監(jiān)管機(jī)構(gòu)新制定的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，公司可能面臨因客戶(hù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行召回而引致的附帶責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)。

2017年度，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷(xiāo)售金額為人民幣3.28億元，而當(dāng)年華海藥業(yè)營(yíng)業(yè)收入為50.02億元人民幣。值得一提的是，華海藥業(yè)并未在公告中披露本次事件對(duì)其所生產(chǎn)的纈沙坦制劑可能造成何種影響，而僅僅表示目前其生產(chǎn)的纈沙坦制劑在國(guó)內(nèi)尚未上市銷(xiāo)售。而在纈沙坦原料藥停產(chǎn)停供的情況下，纈沙坦制劑的生產(chǎn)也必然受到影響。

根據(jù)華海藥業(yè)2017年年報(bào)，其有生產(chǎn)纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片兩種制劑銷(xiāo)往美國(guó)。年報(bào)顯示，當(dāng)年華海藥業(yè)纈沙坦片生產(chǎn)量為4.0658億片，銷(xiāo)售量為3.4065億片，庫(kù)存量為1.3656億片，而纈沙坦氫氯噻嗪片同期相應(yīng)數(shù)據(jù)則為8525萬(wàn)片、9340萬(wàn)片與4436萬(wàn)片。祝永華表示上述兩個(gè)制劑2017年的銷(xiāo)售金額約在2000萬(wàn)美元左右。

祝永華向記者表示，由于纈沙坦原料藥的停產(chǎn)停供，纈沙坦制劑目前應(yīng)該也已經(jīng)停產(chǎn)，不過(guò)由于還有存貨，目前沒(méi)有停供，將盡快恢復(fù)纈沙坦原料藥生產(chǎn)保證纈沙坦制劑供應(yīng)。他同時(shí)表示，由于FDA與EMA的標(biāo)準(zhǔn)不同，目前公司也在就此事與FDA進(jìn)行溝通，相關(guān)制劑的銷(xiāo)售尚未受影響。

另一方面，華海藥業(yè)的纈沙坦片與纈沙坦氫氯噻嗪片在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也準(zhǔn)備上市，其中纈沙坦片已獲批但還未上市，纈沙坦氫氯噻嗪片已與2017年底納入優(yōu)先審評(píng)程序，祝永華稱(chēng)由于國(guó)內(nèi)纈沙坦片尚未上市，不會(huì)受到本次事件影響。