買個(gè)DNA，失明的眼睛就能重見光明！但代價(jià)是...

每經(jīng)編輯 余冬梅

醫(yī)學(xué)界一直有一個(gè)宏偉的夢(mèng)想，用基因療法來(lái)治療各種先天性的永久損傷性疾病。事實(shí)上，早在十幾年前，人們就開始了對(duì)基因療法的嘗試，但效果并不理想。

在沉寂了許多年后，去年，基因療法迎來(lái)了諸多利好消息，一些針對(duì)乙型血友病、家族性脂蛋白脂酶缺乏癥等基因缺陷的療法在歐洲相繼被批準(zhǔn)上市。

而在最近，一項(xiàng)將DNA直接植入眼睛，以逆轉(zhuǎn)某類兒童視力喪失的開創(chuàng)性療法獲得了一個(gè)科學(xué)家委員會(huì)的一致支持，而美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）很有可能批準(zhǔn)這種療法上市，這為患有“萊伯氏先天性黑蒙”的罕見遺傳性疾病的患者帶來(lái)重見光明的希望。

通過(guò)植入基因來(lái)治療失明

萊伯氏先天性黑蒙癥是一種遺傳性視網(wǎng)膜退化，患者從出生時(shí)或在最初幾年，便有嚴(yán)重的視覺(jué)缺損，其癥狀有眼球凹陷、斜視、畏光，且逐步發(fā)展到視網(wǎng)膜萎縮，視力隨著年齡增長(zhǎng)而退化，到成年時(shí)期，患者極有可能會(huì)完全失明。據(jù)統(tǒng)計(jì)，此病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為2/10萬(wàn)~3/10萬(wàn)。

目前萊伯氏先天性黑蒙明確的致病基因?yàn)?2個(gè)，而此次Spark Therapeutics公司提出的療法主要是針對(duì)RPE65基因突變導(dǎo)致的黑蒙癥。該療法能將健康的RPE65基因引入患者體內(nèi)，讓患者能生成具有正常功能的蛋白，改善視力。

▲圖片來(lái)源：SPARK THERAPEUTICS

來(lái)自Foundation Fighting Blindness的首席研究官Stephen M.Rose把視網(wǎng)膜病變比喻成沒(méi)氣的混合動(dòng)力汽車：

你的視網(wǎng)膜沒(méi)有得到它需要的‘氣體’，因此它沒(méi)有工作，但它不是死亡了。所以通過(guò)這種基因療法，我們所做的就是將負(fù)責(zé)生成視網(wǎng)膜工作所需的‘氣體’放回去。

他還表示，在先天性黑蒙癥22個(gè)致病基因中，有一些致病基因會(huì)使視網(wǎng)膜在出生時(shí)就已經(jīng)死亡了，但在由于RPE65基因突變導(dǎo)致的黑蒙癥中，如果你能重新供應(yīng)視網(wǎng)膜所需要的“氣體”，那么沒(méi)有死亡的部分就會(huì)重新開始工作。

或成醫(yī)學(xué)新時(shí)代的開始

對(duì)于這項(xiàng)基因治療發(fā)，Spark Therapeutics首席執(zhí)行官Jeff Marrazzo在接受《麻省理工技術(shù)評(píng)論》采訪時(shí)說(shuō)。“我認(rèn)為這是一個(gè)從根本上改變醫(yī)學(xué)的時(shí)代的開始。”

▲Spark的首席科學(xué)官Katherine High博士（左）與首席執(zhí)行官（右）Jeff Marrazzo（圖片來(lái)源：《麻省理工科技評(píng)論》）

雖然這項(xiàng)療法得到了科學(xué)家委員會(huì)的一致認(rèn)可，但也不代表Luxturna療法沒(méi)有缺陷?；虔煼ǖ膬?yōu)勢(shì)是可以通過(guò)一次性治療代替常規(guī)的藥物，不過(guò)它不能保證讓接受者恢復(fù)100%的視力。盡管理論上這種療法的治療效果是長(zhǎng)期的，但是目前還沒(méi)有任何數(shù)據(jù)顯示，在人體上這種治療效果不會(huì)隨著時(shí)間而減弱。

目前，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)，每2000名兒童中就有一位不幸失明，其中20%為萊伯氏先天性黑蒙患者，按照發(fā)病率為2/10萬(wàn)~3/10萬(wàn)發(fā)病率估算，中國(guó)約有3萬(wàn)名該病患者，如果該治療方案能在全球得到普及，那么中國(guó)患者也將受益。

全球最大基因組研究中心華大基因首席產(chǎn)品官彭智宇博稱：

對(duì)于其他基因突變導(dǎo)致的這個(gè)疾病，雖然目前沒(méi)有針對(duì)性的基因治療，但在基因?qū)用婷鞔_病因后，對(duì)患者家庭有指導(dǎo)生育的意義，可以避免再生育患兒。

然而，這種療法的價(jià)格預(yù)計(jì)將極其高昂，Spark Therapeutics要等到藥物獲批后才會(huì)宣布價(jià)格，但分析師和投資者預(yù)計(jì)，其價(jià)格將超過(guò)100萬(wàn)美元，可能成為有史以來(lái)最昂貴的療法之一。

基因療法將迎來(lái)春天？

基因治療概念已經(jīng)有很長(zhǎng)歷史，最早可以追溯到1963年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者，美國(guó)分子生物學(xué)家、喬舒亞·萊德伯格（JoshuaLederberg）提出了基因交換和基因優(yōu)化的理念。

雖然基因療法提出得很早，但最近十幾年，基因療法在臨床實(shí)施的階段卻遇到了諸多的困難。

在1999年，時(shí)任賓夕法尼亞大學(xué)人類基因療法研究所負(fù)責(zé)人的吉姆·威爾森（JimWilson）教授開啟了一項(xiàng)針對(duì)OTC基因缺乏導(dǎo)致無(wú)法降解體內(nèi)代謝產(chǎn)生的氨，從而導(dǎo)致毒素在體內(nèi)積累的實(shí)驗(yàn)。賓大的科學(xué)家們改造出了一種弱化的病毒，它們能將OTC基因引入患者的肝臟，恢復(fù)肝臟代謝氨的能力。但這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在進(jìn)行到倒數(shù)第二個(gè)患者時(shí)，該患者卻發(fā)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，最終不幸死亡，成為首名死于基因療法臨床試驗(yàn)的患者。此后，基因療法不論從社會(huì)輿論、政府資助、民間資本還是學(xué)術(shù)界層面都進(jìn)入寒冬。

盡管隨后有零星的成功案例，但基因療法在進(jìn)入20世紀(jì)第二個(gè)10年以來(lái)才獲得了顯著突破。2012年，荷蘭UniQure公司的基因治療藥物Glybera由歐盟審批通過(guò)。該藥物以腺相關(guān)病毒（AAV）作為載體，用以治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴(yán)重肌肉疾病。Glybera的獲批上市開啟了基因治療的新時(shí)代。2014年，美國(guó)圣地亞哥醫(yī)藥公司Celladon針對(duì)心衰的基因治療藥物成為FDA首次認(rèn)定的基因療法。

而如果Luxturna療法能于期望的在2018年1月12日獲美國(guó)食藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，那么這將成為FDA首個(gè)批準(zhǔn)的矯正性基因療法。

每經(jīng)實(shí)習(xí)記者 胡曉蕊

每經(jīng)編輯 王嘉琦