每日經(jīng)濟(jì)新聞 2024-11-27 22:11:14
“合成致死”賽道作為當(dāng)前最熱門的腫瘤研究領(lǐng)域之一,吸引了包括阿斯利康、輝瑞、GSK等國(guó)際巨頭以及石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)等國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)的廣泛關(guān)注。然而,盡管賽道內(nèi)靶點(diǎn)眾多,但至今僅有PARP抑制劑成功上市,其余如WEE1等靶點(diǎn)仍在臨床試驗(yàn)階段,且面臨諸多挑戰(zhàn)。此外,藥企在合成致死領(lǐng)域的研發(fā)投入不斷加大,但市場(chǎng)交易熱度尚未完全匹配,顯示出該領(lǐng)域雖然前景廣闊,但也充滿不確定性。
每經(jīng)記者 林姿辰 每經(jīng)編輯 魏官紅
“合成致死”賽道是當(dāng)下最火熱的腫瘤賽道之一。
所謂“合成致死”,是指細(xì)胞中的兩個(gè)基因,其中任何一個(gè)單獨(dú)突變或者不發(fā)揮作用時(shí),都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡;而二者同時(shí)突變或不能表達(dá)時(shí),就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡,利用該原理可實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不對(duì)正常體細(xì)胞產(chǎn)生影響。
它也是目前最“卷”的賽道,《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者統(tǒng)計(jì),布局的企業(yè)既包括阿斯利康、輝瑞、GSK等跨國(guó)藥企,也有石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)等國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)。
但是,這一賽道至今還沒(méi)有跑出勝者,甚至在10多種靶點(diǎn)里,還有一些沒(méi)被驗(yàn)證能夠成藥。
很多人曾在生物課本上讀過(guò)黑腹果蠅的故事:1922年,美國(guó)遺傳學(xué)家Calvin Bridges發(fā)現(xiàn),當(dāng)某兩個(gè)特定的基因同時(shí)突變失活時(shí),會(huì)導(dǎo)致果蠅的死亡;而這兩個(gè)基因單獨(dú)任何一個(gè)突變失活,都不會(huì)給果蠅帶來(lái)致命的傷害。這就是“合成致死”效應(yīng)最早的起源。
直到2014年,全球首個(gè)按照“合成致死”理念設(shè)計(jì)的抗癌藥物才真正誕生。此后,無(wú)數(shù)藥企跟隨阿斯利康的腳步,踏上研發(fā)PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制劑的征途。
而這只是合成致死的相關(guān)靶點(diǎn)之一。據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理,目前合成致死相關(guān)靶點(diǎn)已經(jīng)超過(guò)10種。11月19日,國(guó)內(nèi)一家擁有合成致死管線的藥企人士對(duì)記者表示,后續(xù)還會(huì)有很多新靶點(diǎn)出現(xiàn),其中很多在10多年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了,但只有在AACR(美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì))這樣的國(guó)際會(huì)議上公布,才算真正成為靶點(diǎn),進(jìn)入業(yè)界眼簾。
“合成致死”賽道已知靶點(diǎn)超過(guò)10種
圖片來(lái)源:每經(jīng)記者根據(jù)公開(kāi)資料制圖
近日在小紅書(shū)平臺(tái)發(fā)布融資帖子的Biotech(生物科技公司),就在默默開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)藥物。據(jù)該公司的藥物合成研究員何力(化名)向記者介紹,目前國(guó)內(nèi)藥企基本都在做單一靶點(diǎn),他所在的公司開(kāi)發(fā)了ATR/ATM雙靶點(diǎn)抑制劑,屬于1.1類創(chuàng)新藥,其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬國(guó)際首創(chuàng)。
對(duì)這款潛在的First-in-Class(首創(chuàng))新藥,投資人卻興趣不大。11月19日,一家研發(fā)合成致死藥物的頭部藥企的技術(shù)負(fù)責(zé)人王波(化名)告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者,盡管賽道靶點(diǎn)很多,但已成功上市的只有PARP抑制劑;即便從廣義的合成致死看,也只多了一款EZH2抑制劑,后者的原研公司是Epizyme,該藥物已在美國(guó)獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤、上皮樣肉瘤等多種癌癥,國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)上市的國(guó)產(chǎn)EZH2抑制劑來(lái)自恒瑞醫(yī)藥,在今年10月申報(bào)上市(備注:目前的EZH2抑制劑上市藥物在開(kāi)發(fā)時(shí)并不是以合成致死策略開(kāi)發(fā)的,所以現(xiàn)在的應(yīng)用場(chǎng)景并不是合成致死)。
全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的6款PARP抑制劑
圖片來(lái)源:每經(jīng)記者根據(jù)公開(kāi)資料制圖
合成致死機(jī)制的在研藥物中,臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥多以晚期實(shí)體瘤為主。王波稱,基于機(jī)制原理,藥物并不對(duì)一個(gè)癌種的所有晚期患者起作用,而是對(duì)特定基因發(fā)生突變的特定癌種患者起作用。這是因?yàn)榘┘?xì)胞對(duì)基因中的一個(gè)基因已經(jīng)有缺陷了,此時(shí)再抑制住另一個(gè)相關(guān)的靶點(diǎn),就能在不影響正常細(xì)胞功能的基礎(chǔ)上選擇性殺傷癌細(xì)胞。這也是這個(gè)機(jī)制最大的優(yōu)勢(shì)。
因此,2014年阿斯利康開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利在美國(guó)獲批,成為全球首款利用合成致死機(jī)制開(kāi)發(fā)的抗癌藥物后,賽道的投資熱情被點(diǎn)燃了。
但行業(yè)內(nèi)也出現(xiàn)了一些負(fù)面消息。2022年8月,阿斯利康因不良反應(yīng)叫停了WEE1抑制劑Adavosertib的研究。彼時(shí),Adavosertib已經(jīng)進(jìn)入了2項(xiàng)臨床研究,包括與PD-1 Imfinzi聯(lián)合應(yīng)用治療實(shí)體瘤的一期臨床試驗(yàn),以及一項(xiàng)治療卵巢癌、實(shí)體瘤和子宮漿液性癌的二期臨床試驗(yàn),但藥物嚴(yán)重的腹瀉副作用以及骨髓毒性也逐漸體現(xiàn)。
據(jù)市場(chǎng)消息,2024年6月,另一家美國(guó)公司Zentalis宣布FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)暫停了Azenosertib的3項(xiàng)臨床研究,包括單藥治療實(shí)體瘤的I期劑量遞增研究(ZN-c3-001),治療鉑耐藥卵巢癌的II期ZN-c3-005(DENALI)研究以及治療子宮漿液性癌的II期ZN-c3-004(TETON)研究,原因是在相關(guān)研究中出現(xiàn)兩例因疑似敗血癥而死亡的病例。不過(guò),今年9月,F(xiàn)DA已解除對(duì)該公司Azenosertib研究的部分臨床暫停。
值得注意的是,WEE1不是唯一蒙受陰影的靶點(diǎn)。何力所在公司布局的靶點(diǎn)之一ATR,2022年6月1日,羅氏宣布與Repare Therapeutics就后者的ATR抑制劑Camonsertib(RP-3500)達(dá)成合作協(xié)議,雙方約定了1.25億美元的預(yù)付款和高達(dá)12億美元的里程碑付款。但在今年2月,羅氏因產(chǎn)品線調(diào)整及外部因素,決定自2024年5月7日起終止關(guān)于Camonsertib(RP-3500)的合作。
對(duì)此,一位業(yè)內(nèi)人士對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示“單靶點(diǎn)都缺乏驗(yàn)證,雙靶點(diǎn)確實(shí)風(fēng)險(xiǎn)太高”。王波則認(rèn)為,ATR和ATM兩個(gè)靶點(diǎn)的作用機(jī)制不同,融合在一起是否合理還有待商榷。具體來(lái)說(shuō),ATM是針對(duì)DNA雙鏈斷裂的修復(fù),對(duì)應(yīng)雙鏈斷裂的臨床場(chǎng)景主要是放療;ATR則是針對(duì)DNA單鏈斷裂的修復(fù),對(duì)應(yīng)單鏈斷裂的臨床場(chǎng)景主要是化療。
“這不代表那家企業(yè)做的肯定不會(huì)成功,但項(xiàng)目還是會(huì)比較有風(fēng)險(xiǎn)的。”王波強(qiáng)調(diào)。
不過(guò),伴隨著新一代藥物的出現(xiàn),賽道熱度還在持續(xù)升高。
2021年AACR會(huì)議上,阿斯利康首次披露了第二代PARP抑制劑AZD5305的結(jié)構(gòu)及早期數(shù)據(jù)。由于具有更高的特異性,AZD5305有望降低PARP抑制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn),優(yōu)化PARP抑制劑的治療范圍,為化療和靶向藥物聯(lián)合治療提供新的機(jī)會(huì)。
2022年3月,上述藥物在中國(guó)首次登記啟動(dòng)臨床試驗(yàn),這是國(guó)際多中心I/IIa期臨床試驗(yàn)PETRA研究的中國(guó)部分,計(jì)劃在國(guó)內(nèi)入組40人。2024年4月,阿斯利康又在中國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)國(guó)際多中心(含中國(guó))3期臨床研究,以評(píng)價(jià)AZD5305治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌的有效性和安全性。
王波認(rèn)為,藥物的不良反應(yīng)很可能源于化合物結(jié)構(gòu),而非合成致死本身。以PRMT5靶點(diǎn)為例,目前已有GSK3326595、JNJ-64619178等多種化合物進(jìn)入臨床評(píng)估,相關(guān)臨床結(jié)果表明,第一代PRMT5抑制劑由于毒性限制了療效的發(fā)揮。改變相應(yīng)結(jié)構(gòu)后,新一代PRMT5抑制劑在MTAP缺失細(xì)胞系中有可能獲得成功。
記者注意到,在今年剛結(jié)束的2024年分子靶點(diǎn)和癌癥治療會(huì)議(AACR-NCI-EORTC)上,BMS旗下Mirati公布了BMS-986504(MRTX1719)首次人體試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù),該研究被大會(huì)選為L(zhǎng)BA口頭報(bào)告。而此前,國(guó)內(nèi)藥企先聲藥業(yè)的PRMT5抑制劑SCR-6277一項(xiàng)臨床前研究結(jié)果也入選了AACR的口頭報(bào)告,由此可見(jiàn),學(xué)術(shù)界對(duì)這一靶點(diǎn)的重視程度。
記者還了解到,合成致死是目前小分子創(chuàng)新藥研發(fā)的重點(diǎn)賽道,無(wú)論是百濟(jì)神州、石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)等頭部企業(yè),還是英派藥業(yè)、丹擎醫(yī)藥這類小企業(yè),內(nèi)部都有合成致死管線。這些管線針對(duì)的靶點(diǎn)既有PARP、PRMT5等熱門靶點(diǎn),也有WEE1、PARG等或難、或新的靶點(diǎn)。
“合成致死”靶點(diǎn)和基本信息
圖片來(lái)源:每經(jīng)記者根據(jù)公開(kāi)資料制圖
不過(guò),該賽道的交易熱還沒(méi)有到來(lái)。一位關(guān)注二級(jí)市場(chǎng)的醫(yī)藥研究員認(rèn)為,一般在某個(gè)賽道出現(xiàn)重磅產(chǎn)品后,國(guó)內(nèi)企業(yè)會(huì)拼命地往里挖,比如最近一年交易火熱的雙抗,但在合成致死賽道,還沒(méi)有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。
拓展閱讀:對(duì)話在小紅書(shū)尋求融資的生物醫(yī)藥企業(yè):見(jiàn)了至少50位投資人,沒(méi)一個(gè)人真的投錢
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