“中國籍”生物類似藥漢曲優(yōu)美國獲批始末： 復(fù)宏漢霖如何敲開FDA大門？

繼在中國、歐盟等四十多個市場獲得批準(zhǔn)上市后，4月26日，由復(fù)宏漢霖自主研發(fā)、生產(chǎn)的曲妥珠單抗生物類似藥漢曲優(yōu)正式獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。這是國產(chǎn)首個，也是目前唯一一個在中國、歐盟、美國三地獲批的“中國籍”生物類似藥。

回想起獲批的那天，分管復(fù)宏漢霖生產(chǎn)運(yùn)營和質(zhì)量的復(fù)宏漢霖總裁黃瑋除了“如釋重負(fù)”外，還由衷地感慨道：“在備戰(zhàn)FDA檢查漫長的一年半中，團(tuán)隊(duì)在高壓下展現(xiàn)了高度的責(zé)任感與專業(yè)性。”更令黃瑋振奮的是，隨著獲批消息在業(yè)內(nèi)的發(fā)酵，黃瑋在微信上收到了一波又一波的祝賀；各個行業(yè)協(xié)會也紛紛發(fā)來邀請，希望復(fù)宏漢霖能夠分享應(yīng)對FDA檢查的經(jīng)驗(yàn)。

這一里程碑的達(dá)成，不僅是復(fù)宏漢霖團(tuán)隊(duì)的勝利，更是為中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展史添上了濃墨重彩的一筆。但不為外界所知的是，作為一家國內(nèi)藥企，要想敲開美國FDA的大門絕非易事，其背后是數(shù)不盡的挑戰(zhàn)與艱辛。

為了備戰(zhàn)FDA，光模擬審查就做了五次

據(jù)悉，復(fù)宏漢霖是在2020~2021年間啟動了漢曲優(yōu)在美國的申報(bào)注冊工作。到了2023年2月，漢曲優(yōu)的上市許可申請正式獲得FDA受理，自此，復(fù)宏漢霖的松江生產(chǎn)基地（一）便投身到了FDA上市許可前檢查（PLI）的全面準(zhǔn)備工作中。最終，該基地于2023年7月26日至8月4日接受了PLI。

作為國際最高水平之一的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA在審查上聚焦于藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制，其審查標(biāo)準(zhǔn)以嚴(yán)苛而聞名。面對FDA的檢查，制藥企業(yè)不僅需要全面準(zhǔn)備相關(guān)文件，還需要證明生產(chǎn)過程符合嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。這意味著企業(yè)將投入大量的人力、物力和財(cái)力，對生產(chǎn)流程進(jìn)行全面優(yōu)化和升級。

黃瑋透露，在備戰(zhàn)FDA檢查的過程中，復(fù)宏漢霖團(tuán)隊(duì)付出了巨大的努力：從文件的準(zhǔn)備升級、差距的分析再到現(xiàn)場培訓(xùn)，每一個環(huán)節(jié)都是一次次的挑戰(zhàn)。團(tuán)隊(duì)必須密切關(guān)注每一個細(xì)節(jié)，不斷完善和改進(jìn)。黃瑋還提到，為了讓團(tuán)隊(duì)更好適應(yīng)檢查的節(jié)奏以及找到生產(chǎn)中仍然存在的問題，公司還組織了多達(dá)五次的模擬審查，其中包括三次外部審查以及由黃瑋本人、美國注冊團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人等內(nèi)部資深人士親自帶隊(duì)開展的內(nèi)部審查，邀請的第三方審查人員中也不乏極富經(jīng)驗(yàn)的前FDA審查員。

令黃瑋印象最深的一次經(jīng)歷是最后一次外部模擬審查，此時(shí)距離接受FDA正式檢查僅余下三個月的時(shí)間。黃瑋坦言稱，當(dāng)時(shí)外部的資深顧問提出了一些尖銳的評價(jià)，認(rèn)為以復(fù)宏漢霖當(dāng)時(shí)的狀態(tài)去迎接FDA的檢查還太稚嫩，“好像澆了一盆冷水，但也讓大家真正意識到了檢查過程的艱難性，需要投入高度的重視”。

好在，認(rèn)識到差距與不足之處后，團(tuán)隊(duì)很快又振作起來，在短時(shí)間內(nèi)完成了將近400份文件的升級和300多個CAPA（糾正和預(yù)防措施）的跟進(jìn)。此外，為了讓員工在身心上都做好迎接正式檢查的準(zhǔn)備，復(fù)宏漢霖啟動了“100天倒計(jì)時(shí)”，“對每天的工作做出了更為細(xì)致的安排，包括今天做什么、明天做什么、要達(dá)到什么目標(biāo)、如何對員工進(jìn)行培訓(xùn)、培訓(xùn)后需要完成什么樣的任務(wù)等”。

語言溝通和文化差異也是檢查過程中的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。黃瑋提到，通常企業(yè)都會聘請外部翻譯團(tuán)隊(duì)來應(yīng)對現(xiàn)場的英文翻譯需求。然而，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查過程中的英文翻譯涉及大量的技術(shù)術(shù)語，一般的翻譯團(tuán)隊(duì)很難真正準(zhǔn)確地輔助雙方的溝通。因此，黃瑋決定在復(fù)宏漢霖內(nèi)部建立一支專業(yè)的翻譯團(tuán)隊(duì)，其中不乏海歸技術(shù)人員。

黃瑋透露，這支團(tuán)隊(duì)在整個FDA檢查過程中發(fā)揮了重要作用，不僅在語言、專業(yè)和文化層面上消除了隔閡，還能夠在可能出現(xiàn)的“失控”狀態(tài)時(shí)充當(dāng)緩沖，因?yàn)樗麄儞碛屑夹g(shù)背景，在檢查過程中也能起到引導(dǎo)的作用，“這支內(nèi)部翻譯團(tuán)隊(duì)的建立，同樣也是我們在備戰(zhàn)FDA檢查中的一個不小的收獲，在后來的巴西檢查、印尼檢查當(dāng)中，亦發(fā)揮了非常大的作用。”

“頭炮一定要打響”

2023年7月26日是復(fù)宏漢霖接受FDA正式檢查的第一天，在黃瑋看來，歷時(shí)八天的現(xiàn)場核查，最重要的也就是第一天的開場，“頭炮一定要打響”。

據(jù)悉，在正式審查期間，F(xiàn)DA不僅會通過翻閱資料、提問相關(guān)技術(shù)人員，還會通過現(xiàn)場觀摩和提問操作人員的方式，來考察一家公司是否具備商業(yè)化生產(chǎn)的能力、是否按照要求標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行生產(chǎn)、實(shí)際操作與此前提供的文件數(shù)據(jù)是否一致等等。一個有趣的例子是，F(xiàn)DA審查員甚至?xí)诂F(xiàn)場檢查過程中查看垃圾箱。黃瑋表示，這一細(xì)節(jié)往往會被忽略，但垃圾箱里的一些細(xì)節(jié)往往能反映出一家企業(yè)生產(chǎn)操作的規(guī)范性。

盡管復(fù)宏漢霖此前已經(jīng)歷過中國、歐盟等市場監(jiān)管機(jī)構(gòu)的核查，但對美國FDA還是零經(jīng)驗(yàn)。在談到不同地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審查標(biāo)準(zhǔn)上的差異時(shí)，黃瑋認(rèn)為，盡管各監(jiān)管部門在大方向上都追求藥品安全性、可控性、有效性和質(zhì)量可靠性，但在細(xì)節(jié)把握和思維方式上仍然存在顯著差異，比如FDA就對無菌操作的規(guī)范性尤為關(guān)注，在申報(bào)資料中就對中間產(chǎn)品的生物荷載量等數(shù)據(jù)提出了更高要求，要求提供更多相關(guān)數(shù)據(jù)以確保生物荷載量的可控性。

針對FDA對無菌操作的關(guān)注，黃瑋還提到了檢查過程中關(guān)鍵無菌操作區(qū)域中氣流流型的重要性。據(jù)了解，氣流流型是為了證明無菌工藝過程中的空氣是單向流動的，這種氣流的設(shè)計(jì)是為了確保在生產(chǎn)的過程中藥品被空氣中的微生物和微粒污染的可能性降至最低。

“團(tuán)隊(duì)原以為氣流流型這一塊已經(jīng)做得相當(dāng)好了，但后來發(fā)現(xiàn)FDA審查官對氣流流型的要求尤為嚴(yán)格”，包括對氣流位置、氣流下垂距離以及操作人員的手部姿勢等都有細(xì)致的要求。為此，團(tuán)隊(duì)升級了氣流流型并重新拍攝了演示視頻。

黃瑋認(rèn)為，F(xiàn)DA之所以對無菌操作提出了更高、更細(xì)化的要求，一定程度上也與漢曲優(yōu)這類生物類似藥大分子藥本身的性質(zhì)有關(guān)。黃瑋指出，生物大分子藥與化學(xué)小分子藥的最大不同在于制造過程的復(fù)雜性：化學(xué)小分子藥的制造過程是化學(xué)反應(yīng)，步驟相對可控；而生物大分子藥卻是生物過程，具有非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和組分，因此在生產(chǎn)過程中也更加不穩(wěn)定，易發(fā)生化學(xué)降解和物理降解，對生產(chǎn)工藝質(zhì)量的要求更高。這是兩者之間的一個顯著區(qū)別。

而生物類似藥則是生物大分子藥當(dāng)中的一項(xiàng)分支，其本身要求在質(zhì)量、安全性和效力方面與原研藥高度相似，“生物大分子藥在生產(chǎn)過程中本來就有很多不穩(wěn)定的變量，在這一基礎(chǔ)上又要求生物類似藥與原研藥要‘高度相似’，因此對生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制以及原輔料控制的要求極高。”黃瑋強(qiáng)調(diào)，有能力進(jìn)行生物類似藥CMC生產(chǎn)的公司，可以勝任任何一個生物大分子藥的生產(chǎn)工作，“這幾乎代表了生物制藥領(lǐng)域生產(chǎn)工藝的最高境界。”

回顧八天的現(xiàn)場檢查過程，黃瑋實(shí)際上并沒有太大的感觸，對最后成功通過審核的結(jié)果也早有預(yù)估，“一切似乎都是水到渠成”。黃瑋提到，在FDA現(xiàn)場核查的最后一天，她曾經(jīng)詢問FDA主審官對整個檢查流程的評價(jià)，后者向黃瑋及復(fù)宏漢霖團(tuán)隊(duì)表達(dá)了高度的贊揚(yáng)，不僅認(rèn)為他們是“One of the best”（最棒的之一），還鼓勵他們“Keep doing what you're doing.Don't change a thing”（繼續(xù)保持，不要改變?nèi)魏问虑椋?/p>

賦予公司更強(qiáng)的議價(jià)能力

從產(chǎn)業(yè)宏觀角度看，伴隨著我國藥企研發(fā)創(chuàng)新能力的提升，近年來我國醫(yī)藥出海的熱情高漲，交易金額也屢創(chuàng)新高。在被公認(rèn)為國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海元年的2023年，國內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out（對外許可）交易，已披露交易總金額超350億美元。

據(jù)悉，自漢曲優(yōu)誕生以來，復(fù)宏漢霖前瞻性地開展了國際商業(yè)化布局，積極開拓海外市場，攜手全球商業(yè)合作伙伴Accord、Abbott、Eurofarma和Elea等國際一流的生物制藥企業(yè)，全面布局美國、加拿大、歐洲以及眾多新興國家市場，覆蓋全球約100個國家和地區(qū)。隨著漢曲優(yōu)不斷拓展到更廣闊市場，復(fù)宏漢霖將加速為全球患者提供可負(fù)擔(dān)的高品質(zhì)生物藥。

“此次漢曲優(yōu)成功在美國上市，標(biāo)志著復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)質(zhì)量、產(chǎn)品正式達(dá)到了一個更高的國際水準(zhǔn)，對復(fù)宏漢霖整個品牌的提升，包括今后國際化、商業(yè)化的發(fā)展也奠定了一個非常好的基礎(chǔ)。尤其對于生物類似藥這類工藝難度較高的產(chǎn)品來說，F(xiàn)DA這一國際認(rèn)可更是寶貴的背書。”黃瑋表示。

黃瑋認(rèn)為，這一突破不僅帶來了更廣闊的商業(yè)價(jià)值，更為重要的是為復(fù)宏漢霖未來在國際市場上拓展產(chǎn)品和項(xiàng)目賦予更大的議價(jià)空間。黃瑋相信，F(xiàn)DA的認(rèn)可讓復(fù)宏漢霖得以收獲更多合作伙伴的青睞、促進(jìn)更多產(chǎn)品的出海，也將為海外BD（商務(wù)拓展）帶來協(xié)同效應(yīng)，為公司未來的發(fā)展鋪平了道路。

展望未來，黃瑋也分享了復(fù)宏漢霖在FDA獲批后工作重心以及改進(jìn)計(jì)劃。她認(rèn)為，獲得FDA批準(zhǔn)只是一個起點(diǎn)，公司要建立優(yōu)秀的國際化質(zhì)量體系還需要持續(xù)不斷地努力。目前，復(fù)宏漢霖已經(jīng)遞交了一些覆蓋歐盟和海外市場的產(chǎn)品申報(bào)，公司的徐匯基地也陸續(xù)獲得了來自中國、歐盟等多個國家和地區(qū)的認(rèn)證；松江基地（一）已成為通過中美歐三個GMP認(rèn)證的工廠，未來還將持續(xù)努力獲取更多監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)證。

而松江基地（二）作為在建中的新工廠，竣工投產(chǎn)后將成為國內(nèi)大型生物醫(yī)藥生產(chǎn)基地，滿足復(fù)宏漢霖全球商業(yè)化產(chǎn)能需求。這一工廠在設(shè)計(jì)之初就引入了更多的自動化、信息化和智能化元素，以提高生產(chǎn)過程的可控性和質(zhì)量水平。黃瑋表示，這是復(fù)宏漢霖持續(xù)努力的方向，通過引入更多自動化和信息化技術(shù)，不斷提升生產(chǎn)運(yùn)營的質(zhì)量管理水平。此前，松江基地（二）已入選上海市重大建設(shè)項(xiàng)目、上海科創(chuàng)中心重大項(xiàng)目、上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目，并獲評上海市松江區(qū)“領(lǐng)軍科創(chuàng)項(xiàng)目”獎。

（本文不構(gòu)成任何投資建議，投資者據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。）