四川大學(xué)華西醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤中心副主任孟文建：9成以上結(jié)直腸癌患者對(duì)免疫治療不敏感

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 楊夏    

日本作曲家坂本龍一先后罹患口咽癌和直腸癌后于2023年去世。在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌（CRC）是癌癥死亡的第二大常見原因，約占所有癌癥的10%。據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2022年，結(jié)直腸癌發(fā)病率在城市地區(qū)癌癥發(fā)病中居第三位，在農(nóng)村地區(qū)癌癥發(fā)病中居第二位。結(jié)直腸癌上升趨勢(shì)明顯，男性結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)從2016年的第4位上升到2022年的第2位。2022年，新發(fā)病例達(dá)51.7萬(wàn)。

結(jié)直腸癌是一種由一系列漸進(jìn)的組織學(xué)改變所引起的異質(zhì)性疾病。90%以上的腸癌是由腸息肉發(fā)展而來(lái)，腸息肉發(fā)展成腸癌的過(guò)程最長(zhǎng)可達(dá)10年。四川大學(xué)華西醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤中心黨支部書記、副主任孟文建近日在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)提示，如果能實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的早篩早診早治，有利于大幅提升患者的生存率和生活質(zhì)量，甚至是實(shí)現(xiàn)治愈。

他還提到，由于在腸癌中占比超90%的亞型（錯(cuò)配修復(fù)功能正常pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定MSS型）對(duì)免疫治療不敏感，亟需對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探索，尋找調(diào)控結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因，并確定新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

四川大學(xué)華西醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤中心黨支部書記、副主任孟文建。 圖片來(lái)源：受訪者供圖

90%以上的腸癌是由腸息肉發(fā)展而來(lái)

國(guó)家癌癥中心日前發(fā)布2022年中國(guó)惡性腫瘤流行情況。2022年我國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例為482萬(wàn)，死亡病例257萬(wàn)，總體上男性發(fā)病率和死亡率高于女性。

據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2022年，結(jié)直腸癌發(fā)病率在城市地區(qū)癌癥發(fā)病中居第三位，在農(nóng)村地區(qū)癌癥發(fā)病中居第二位。此外，我國(guó)癌癥正處于發(fā)展中國(guó)家癌譜向發(fā)達(dá)國(guó)家癌譜過(guò)渡的階段，發(fā)達(dá)國(guó)家高發(fā)的結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等發(fā)病率不斷上升。其中，結(jié)直腸癌上升最為明顯，男性結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)從2016年的第4位上升到2022年的第2位。2022年，新發(fā)病例達(dá)51.7萬(wàn)。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤中心黨支部書記、副主任、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)腹腔鏡委會(huì)委員孟文建接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升與遺傳、環(huán)境及生活因素等方式密切相關(guān)。“在生活中攝取過(guò)多的加工肉制品，而蔬菜水果等粗纖維食物攝取過(guò)少，以及久坐少動(dòng)等不良生活方式，都可能增加患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)”。另外，肥胖、吸煙飲酒習(xí)慣等均會(huì)加劇患病風(fēng)險(xiǎn)。

除發(fā)病率上升外，孟文建在臨床診療結(jié)直腸癌的過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了這種疾病的發(fā)病新特點(diǎn)。他舉例稱，結(jié)直腸癌過(guò)去發(fā)病占比較高的是直腸癌，其中尤其以低位直腸癌較多。隨著生活習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病比例在上升，直腸癌的發(fā)病率則有所下降。

跟多種惡性腫瘤類似的是，如果能實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的早篩早診早治，有利于大幅提升患者的生存率和生活質(zhì)量，甚至是實(shí)現(xiàn)治愈。

孟文建談到，腸癌的早期表現(xiàn)不典型，且容易與其他胃腸道問題相混淆，造成患者容易在早期錯(cuò)過(guò)診斷機(jī)會(huì)，確診時(shí)已經(jīng)處于疾病中晚期，治療效果大打折扣。

孟文建提醒，目前用于腸癌早篩的手段較豐富，使用較多的是糞便檢測(cè)和腸鏡檢查。其中，糞便免疫化學(xué)檢測(cè)（FIT）準(zhǔn)確性較高，一旦通過(guò)該檢查發(fā)現(xiàn)有異常，可以再進(jìn)行腸鏡檢查。普通人群應(yīng)該每年進(jìn)行一次糞便檢測(cè)，40歲以上普通人群應(yīng)該5至10年做一次腸鏡檢查。而高風(fēng)險(xiǎn)人群，如患過(guò)腸癌但已治愈，患潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病、克羅恩病、多發(fā)息肉，及有腸癌家族史的人群應(yīng)該在40歲甚至40歲之前就做腸鏡檢查。

數(shù)據(jù)顯示，90%以上的腸癌是由腸息肉發(fā)展而來(lái)。隨著內(nèi)鏡分辨率的提升，腸鏡可以對(duì)息肉的性質(zhì)、浸潤(rùn)深度進(jìn)行判斷，最后依靠活檢結(jié)果確診。一般而言，0.5公分以下的息肉癌變風(fēng)險(xiǎn)較小，一兩公分甚至以上大小的息肉則建議內(nèi)鏡處理，部分早期癌癥也能通過(guò)內(nèi)鏡實(shí)現(xiàn)切除目的。

“目前的早篩手段能夠在90%以上準(zhǔn)確度基礎(chǔ)上提示息肉和早期腸癌，對(duì)于腸癌的早篩早診早治有重要意義”，孟文建表示。

臨床研究表明，腸息肉發(fā)展成腸癌的過(guò)程最長(zhǎng)可達(dá)10年，在這期間，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并切除掉息肉，就可阻斷惡變的可能。早期結(jié)直腸癌五年生存率可達(dá)90%以上。

新靶點(diǎn)利于挖掘免疫療法治療潛力

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性腫瘤治療中成為新熱點(diǎn)，特別是在黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌等“免疫治療敏感型”腫瘤中效果顯著。然而，絕大多數(shù)的結(jié)直腸癌均屬于“免疫治療不敏感型”腫瘤。因此，免疫療法在結(jié)直腸癌治療中的進(jìn)展還相對(duì)有限。

數(shù)據(jù)顯示，直腸癌中僅約5%的患者是錯(cuò)配修復(fù)功能缺失dMMR/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H型（免疫治療敏感型），而95%的直腸癌則為錯(cuò)配修復(fù)功能正常pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定MSS型（免疫治療不敏感型）。因此單純使用PD-1抑制劑治療的有效率并不能完全為患者的臨床治療所滿意。如何提高這部分人群治療效果、生存率等，一直是臨床醫(yī)學(xué)所聚焦的問題。

孟文建談到，雖然單藥的療效有限，但放療可以通過(guò)重塑腫瘤的免疫微環(huán)境，釋放腫瘤新生抗原，促進(jìn)腫瘤從“免疫治療不敏感型”向“免疫治療敏感型”轉(zhuǎn)化，因此，放療聯(lián)合免疫治療可以獲得良好的協(xié)同抗腫瘤效果，這為直腸癌的傳統(tǒng)治療模式提供了新的治療選擇。

記者注意到，今年4月，北京友誼醫(yī)院張忠濤教授、姚宏偉教授，四川大學(xué)華西醫(yī)院何偉教授為通訊作者，在Nature子刊STTT雜志發(fā)文闡述新輔助放化療+免疫治療直腸癌新療法。研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)程新輔助放化療聯(lián)合免疫治療在局部進(jìn)展期中低位直腸癌患者中實(shí)現(xiàn)了腫瘤明顯退縮，且患者耐受性良好。該結(jié)果為進(jìn)一步推動(dòng)該治療方案的大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究提供了基礎(chǔ)。

孟文建認(rèn)為，通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，更多新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有利于挖掘免疫療法的治療潛力。

針對(duì)結(jié)直腸癌的藥物探索仍需時(shí)日，臨床中正在通過(guò)其他手段提升中晚期結(jié)直腸癌患者的五年生存率和生存質(zhì)量。其中，MDT（多學(xué)科診治）是一大方向。孟文建表示，華西醫(yī)院從2007年開始探索結(jié)直腸癌的MDT診療，2011年前后進(jìn)入常態(tài)化，現(xiàn)在年均以MDT模式治療患者約500例。華西醫(yī)院結(jié)直腸癌專病中心的數(shù)據(jù)顯示，以肝轉(zhuǎn)移腸癌患者為例，其原本5年生存率不到10%，經(jīng)MDT診療其五年生存率可以達(dá)到30%至40%。

最后，孟文建提醒，早篩早診仍然是提升結(jié)直腸癌治療成功率的最重要手段。