醫(yī)學(xué)“核”彈如何抗癌？北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任楊志：核藥既是偵察兵，也是導(dǎo)彈

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

今年初，中國國家癌癥中心（NCC）正式發(fā)布了關(guān)于2022年中國新發(fā)癌癥發(fā)病率與死亡率的最新預(yù)估數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)國內(nèi)新增癌癥病例將達(dá)到約482.47萬例，而癌癥死亡病例也預(yù)計(jì)將達(dá)到約257.42萬例。與2021年相比，上述數(shù)字均有上升，這無疑引起了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代浪潮下，各種靶向藥物、免疫藥物如雨后春筍般出現(xiàn)。它們與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療手段一起，為腫瘤患者提供了更為全面、個(gè)性化的治療選擇。然而，這也催生了一系列新的挑戰(zhàn)：如何在眾多的靶向藥物中，為每一位患者篩選出最為合適的用藥方案？又是否存在一種既高效又精準(zhǔn)的手段，能夠推動(dòng)診療一體化進(jìn)程，使診斷與治療緊密配合，共同助力患者康復(fù)之路？

核醫(yī)學(xué)是一種答案。4月7日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任楊志接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪。他表示，核醫(yī)學(xué)在腫瘤患者病程發(fā)展的各階段均有應(yīng)用，且在腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、分期、治療計(jì)劃制定及療效監(jiān)測(cè)等多個(gè)方面都發(fā)揮著重要作用。

核醫(yī)學(xué)應(yīng)用貫穿腫瘤病程發(fā)展的各階段

談及“核”，一些人腦海中或許會(huì)聯(lián)想到巨大的蘑菇云或是輻射引發(fā)疾病。然而，它也在醫(yī)院里掛著“核醫(yī)學(xué)科”牌子的科室中，默默發(fā)揮著自己的醫(yī)療作用。

楊志告訴記者，由于用藥輻射劑量較低，核醫(yī)學(xué)對(duì)患者往往利大于弊，在腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等重大疾病的診療中具有廣泛前景。

就腫瘤而言，借助核醫(yī)學(xué)的分子影像技術(shù)，醫(yī)生能夠深入了解腫瘤細(xì)胞的功能和代謝狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)診斷和分析。

例如，將一種親骨性的放射性藥物（即骨顯像劑）注射到患者體內(nèi)，基于SPECT（單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)）或PET/CT（功能代謝顯像/解剖結(jié)構(gòu)顯像）的全身骨顯像檢查能夠一次性獲得清晰的骨骼顯像，可用于診斷骨骼的各種疾病。¹⁸F-FDG作為一種代謝顯像劑，可以基于PET/CT清晰地顯示大部分腫瘤在全身組織和器官中的代謝情況，從而對(duì)癌癥的分期、良惡性鑒別、藥物療效評(píng)價(jià)以及放療生物靶區(qū)的勾畫產(chǎn)生重要作用。

另外，核醫(yī)學(xué)在靶向藥物的篩選中發(fā)揮著重要作用，可以確保患者接受最適合自己的治療方案，提高治療效果。例如，通過分子探針引導(dǎo)的PET/CT檢查可以篩選出PD-1（一種免疫抑制分子）或PD-L1（PD-1的配體）高表達(dá)的患者，從而針對(duì)性開展免疫治療。

還有一類放射性核素可以殺傷腫瘤細(xì)胞，能夠與診斷性核素一起，實(shí)現(xiàn)腫瘤的診療一體化。例如，在去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的治療中，使用診斷核素⁶⁸Ga標(biāo)記的PSMA小分子（靶向結(jié)合前列腺特異性膜抗原）可以識(shí)別出高表達(dá)PSMA的前列腺癌患者。隨后，將診斷核素替換為治療核素¹⁷⁷Lu，可以直接實(shí)現(xiàn)核素治療。這種方法不僅提高了治療的精準(zhǔn)度，也簡化了治療流程。

“放射性核素只是一個(gè)信標(biāo)，要靠我們選的目標(biāo)分子（專門定位特定器官及組織的分子）將核素?cái)y帶到腫瘤中去。像治療用核素¹⁷⁷Lu，它能夠借助PSMA-617這一特異性結(jié)合分子，精準(zhǔn)地抵達(dá)前列腺癌的病灶，并與前列腺癌的特異性膜抗原緊密結(jié)合。這樣，¹⁷⁷Lu釋放的β射線殺死的就是癌細(xì)胞，精準(zhǔn)如導(dǎo)彈；而前期診斷用的核素⁶⁸Ga則主要扮演著偵察兵的角色，它能夠讓PET設(shè)備在體外接收到信號(hào)，從而幫助我們判斷癌細(xì)胞的具體位置。”楊志介紹說。

他接著表示，這種由核素與特定分子結(jié)合的藥物就叫做“核藥”，根據(jù)用途的不同，核藥可以分為診斷類和治療類兩種。

根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，目前我國《中國藥典》（2020版）中共收錄了30種放射性藥物，而在醫(yī)療領(lǐng)域，已有100多種放射性同位素得到了廣泛應(yīng)用。此外，還有30多種醫(yī)用同位素可用于疾病的診斷和治療，它們都為提升醫(yī)療水平和患者生活質(zhì)量發(fā)揮著不可或缺的作用。

楊志 圖片來源：受訪者提供

國內(nèi)擁有核醫(yī)學(xué)科的醫(yī)院總數(shù)不足1200家

楊志介紹，由于多數(shù)甲狀腺癌細(xì)胞具有吸碘特性，因此甲狀腺癌診治是核醫(yī)學(xué)應(yīng)用最早的領(lǐng)域之一。自20世紀(jì)50年代以來，能被甲狀腺細(xì)胞特異性吸收的¹³¹I被廣泛用于甲亢和甲狀腺癌的治療與診斷。

另外，前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也已借助核醫(yī)學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)診療一體化。其中，前列腺癌具有PSMA這一特異性的生物標(biāo)志物，而多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都會(huì)過度表達(dá)生長抑素受體，這些特點(diǎn)使核醫(yī)學(xué)技術(shù)能通過特異性分子探針對(duì)腫瘤進(jìn)行精確的定位和治療。針對(duì)這兩種腫瘤，目前國外已經(jīng)上市放射性配體療法（RLT療法）和多肽受體放射性核素療法（PRRT療法）。在國內(nèi)，這些療法也在進(jìn)行大量的臨床研究，但真正能提供核醫(yī)學(xué)診治的醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量并不多。

根據(jù)楊志主任提供的數(shù)據(jù)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，盡管國內(nèi)大型三甲醫(yī)院普遍設(shè)有核醫(yī)學(xué)科，但這些醫(yī)院主要集中在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)，如北京、上海、廣州等。全國范圍內(nèi)擁有核醫(yī)學(xué)科的醫(yī)院總數(shù)尚不足1200家。而在這些醫(yī)院中，能夠開展PET/CT顯像這種高端影像技術(shù)的醫(yī)院數(shù)量大約只有幾百家，這背后的原因復(fù)雜多樣，包括設(shè)備投入成本高、專業(yè)人才匱乏、技術(shù)更新?lián)Q代迅速以及監(jiān)管程序嚴(yán)格等。

根據(jù)《核醫(yī)學(xué)科建設(shè)與管理指導(dǎo)意見（2021版）》，核醫(yī)學(xué)科的建設(shè)和運(yùn)營需要滿足一系列嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和要求，包括放射防護(hù)、放射性藥物管理、專業(yè)人員配置等，這些條件抬高了基層醫(yī)院開設(shè)核醫(yī)學(xué)科的門檻，但核醫(yī)學(xué)科的開設(shè)又是十分必要的。例如，核醫(yī)學(xué)科的核素治療病房對(duì)治療過程中的輻射防護(hù)和患者管理至關(guān)重要。據(jù)估計(jì)，目前國內(nèi)這一病房的床位僅有兩千多張。

而且，核醫(yī)學(xué)科的運(yùn)營依賴于放射性藥物和相關(guān)設(shè)備的穩(wěn)定供應(yīng)。過去，國內(nèi)醫(yī)用放射性同位素主要依賴進(jìn)口，供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性對(duì)核醫(yī)學(xué)科的發(fā)展構(gòu)成了影響。目前，國家正在努力實(shí)現(xiàn)醫(yī)用同位素的穩(wěn)定自主供應(yīng)，但在供應(yīng)體系完全建立之前，這仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

不過，改變正在發(fā)生。2021年，《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》發(fā)布。該規(guī)劃要求加快推廣核醫(yī)學(xué)科建設(shè)，并提出到2025年實(shí)現(xiàn)三級(jí)綜合醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科全覆蓋、到2035年實(shí)現(xiàn)“一縣一科”的目標(biāo)。這一規(guī)劃的出臺(tái)，無疑為核醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展指明了方向，也為廣大患者帶來了更多的希望。

國內(nèi)約有近30種核素藥物處于臨床試驗(yàn)階段

在核醫(yī)學(xué)的應(yīng)用過程中，除了專業(yè)人員和硬件設(shè)施存在短板外，核藥，尤其是治療類核藥的短缺，也成為了一個(gè)亟待解決的問題。對(duì)此，楊志主任在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表達(dá)了他的看法。

楊志告訴記者，目前的診斷技術(shù)，如PET/CT顯像已經(jīng)相對(duì)成熟，但治療類核藥的種類非常有限，主要原因是很多腫瘤尚未找到理想的靶分子。對(duì)于一個(gè)理想的治療分子，它應(yīng)該同時(shí)滿足高特異性、腫瘤部位聚集及滯留、正常組織清除和快速血液清除等多個(gè)條件。

具體來說，特異性是指治療分子需要能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上的特定抗原或受體，如抗體-抗原結(jié)合或受體-配體結(jié)合；腫瘤部位聚集及滯留是指治療分子能在腫瘤部位快速聚集并滯留，以提高治療效果；正常組織清除性則代表治療分子在正常組織中的分布應(yīng)盡可能少，以減少對(duì)正常組織的損害。另外，治療分子在血液中的清除速度較快，也能降低對(duì)正常組織的影響。

楊志表示，在過去十年，進(jìn)入臨床研究階段的核藥數(shù)量只有個(gè)位數(shù)，而目前國內(nèi)約有近30種核素藥物已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段。除了腫瘤治療藥物外，這些藥物研發(fā)還涵蓋了其他重要領(lǐng)域。例如，針對(duì)阿爾茨海默病（AD）和帕金森?。≒D）的藥物，以及心臟疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)都在積極推進(jìn)。

另外，核醫(yī)學(xué)在藥物研發(fā)（特別是在放射性藥物研發(fā)）中還扮演著關(guān)鍵角色，并且特別注重根據(jù)臨床需求開發(fā)新藥。例如，胃癌中HER2（人表皮生長因子受體-2）高表達(dá)的患者預(yù)后通常不佳，需要尋找與傳統(tǒng)胃癌不同的治療新方案，核醫(yī)學(xué)通過分子影像技術(shù)能夠篩選出這部分患者，從而為臨床提供更精準(zhǔn)的治療方案。

楊志主任還分享了新藥研發(fā)中藥代動(dòng)力學(xué)分析的重要性，并強(qiáng)調(diào)了國產(chǎn)PET/CT在這一環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵作用。

2022年，醫(yī)院安裝了聯(lián)影醫(yī)療的全人體PET/CT uEXPLORER設(shè)備，2023年，他們團(tuán)隊(duì)借助uEXPLORER設(shè)備成功研發(fā)了近20種新型分子探針。在過去10年里，楊主任團(tuán)隊(duì)已成功研制了40多個(gè)分子探針，其中有些探針不僅僅作為輔助手段，而是已經(jīng)或即將成為臨床常規(guī)的診斷和治療工具。例如，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開發(fā)的針對(duì)前列腺特異性膜抗原的創(chuàng)新探針，已經(jīng)進(jìn)入企業(yè)化運(yùn)作階段，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

科室醫(yī)療設(shè)備 圖片來源：每經(jīng)記者 韓陽 攝

作為核醫(yī)學(xué)科的“老人”，楊志主任在臨床上見證了許多核醫(yī)學(xué)治療的成功案例。“有些惡性腫瘤患者來核醫(yī)學(xué)科就診的時(shí)候已經(jīng)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移了，經(jīng)過幾個(gè)療程的核藥治療后，病灶幾乎完全消失；而且有的患者治療響應(yīng)比較快，治療當(dāng)日疼痛即得到了明顯緩解。”他表示，這些成功案例讓自己對(duì)核醫(yī)學(xué)的發(fā)展前景充滿信心。

楊志主任認(rèn)為，未來5到10年，核素診斷還將會(huì)有比較大的進(jìn)步，但更大的進(jìn)步將發(fā)生在核素治療領(lǐng)域。這預(yù)示著核醫(yī)學(xué)將在腫瘤治療等領(lǐng)域帶來更大的變革，為更多患者帶來希望和康復(fù)的曙光。