專家解讀2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎：mRNA技術的出現(xiàn)及廣泛應用可稱為醫(yī)學革命

每經(jīng)記者 孔澤思    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

北京時間10月2日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布，將“2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎”授予卡塔琳•考里科（Katalin Karikó）和德魯•韋斯曼（Drew Weissman）。據(jù)悉，他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，推動了有效的mRNA（信使核糖核酸）疫苗開發(fā)。

據(jù)新華社報道，評獎委員會在當天發(fā)布的新聞公報中說，兩位獲獎者的研究成果“從根本上改變了對mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解”，對于在新冠疫情期間開發(fā)有效的mRNA疫苗至關重要。在現(xiàn)代人類健康面臨威脅時，獲獎者的研究為疫苗前所未有的開發(fā)速度做出了重要貢獻。

mRNA技術是什么？它在新冠疫苗的研發(fā)中起到了什么作用？除此之外還有哪些效用？10月2日晚間，《每日經(jīng)濟新聞》記者專訪國家感染性疾病臨床研究中心主任、深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授，帶來醫(yī)學專家視角的解讀。以下是他的敘述：

疫苗作為醫(yī)學史上最偉大的發(fā)明之一，挽救了無數(shù)人的生命。疫苗發(fā)揮作用的原理，是通過其所包含的病原體的蛋白質抗原，激發(fā)人體產(chǎn)生免疫反應。從而當攜帶相同或相似抗原的病原體入侵人體時，可以第一時間被免疫系統(tǒng)識別和清除。

從第一代的減毒活疫苗、滅活疫苗，到第二代的亞單位疫苗，疫苗成分從完整的病原體改進為特異性的抗原蛋白。但兩者均存在生產(chǎn)工藝復雜，周期漫長的缺點。在核酸疫苗問世之前，傳統(tǒng)的疫苗從研發(fā)到上市，往往需要幾年甚至十幾年時間，這顯然無法滿足應對新發(fā)突發(fā)傳染病的要求。而有些變異快的RNA（核糖核酸）病毒，也需要疫苗進行更快速的更新?lián)Q代。

早在1958年提出的“中心法則”就告訴人們，遺傳信息從DNA（脫氧核糖核酸）作為模板轉錄成mRNA，然后再翻譯成蛋白質發(fā)揮功能。因此，理論上mRNA也可以作為疫苗成分，在人體內翻譯成蛋白質發(fā)揮同樣作用。而且mRNA可以快速合成，即使病毒發(fā)生變異，只需要更換序列就可以快速更新疫苗，因此相比傳統(tǒng)疫苗具有明顯的優(yōu)勢。

但在mRNA技術誕生伊始，其應用卻面臨重重困難，人們并不相信mRNA可以作為疫苗和藥物注射人體。首要的原因是體外合成的mRNA疫苗進入動物體內后會引起強烈的免疫反應，甚至導致動物死亡；其次，mRNA在體內會很快被降解，只能翻譯產(chǎn)生很少量的蛋白質。因此，人們當時并不相信mRNA具有成藥性。

在20世紀末，卡塔琳•考里科和德魯•韋斯曼開始合作，致力于改進mRNA技術并將其應用。他們注意到，體外合成的mRNA會被樹突狀細胞的Toll樣受體識別為外來物質，從而激發(fā)固有免疫，引發(fā)強烈的炎癥反應，并將mRNA清除，使其無法發(fā)揮作用。而生物體內存在的修飾RNA如tRNA（轉運核糖核酸）卻可以逃過免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

為了找到逃避免疫系統(tǒng)的方法，卡塔琳•考里科嘗試了多種修飾的RNA，并由德魯•韋斯曼測試其免疫原性。他們在研究中發(fā)現(xiàn)，將mRNA中的尿嘧啶替換為假尿苷后，炎癥反應幾乎完全消失。他們隨后的研究表明，修飾的mRNA還可以提供在體內翻譯表達的效率。兩人的發(fā)現(xiàn)為mRNA技術的應用掃除了最大的障礙，大大推動了以此為基礎的疫苗和藥物的應用進程。

在新冠疫情暴發(fā)后，mRNA疫苗從研發(fā)到上市還不到一年的時間，就以破紀錄的速度獲批上市，挽救了數(shù)百萬人的生命，并減輕了患者的疾病嚴重程度。當然，mRNA技術的成功還有成百上千位其他重要貢獻者，比如發(fā)現(xiàn)脂質-mRNA復合物在體內合成蛋白的羅伯特•馬龍（Robert Malone）、發(fā)明mRNA遞送系統(tǒng)的皮耶特•庫里斯（Pieter Cullis）等等。但卡塔琳•考里科和德魯•韋斯曼在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)最為關鍵，在此前獲諾貝爾獎的呼聲也最高。

新冠疫苗雖然是首個應用mRNA技術的上市疫苗，但mRNA技術的應用并不局限于此。理論上，依靠蛋白質發(fā)揮藥效的疫苗和藥物均可以使用mRNA技術作為替代，降低生產(chǎn)難度和成本，并可能發(fā)揮出傳統(tǒng)蛋白藥物所不具有的效果。

最后，盧洪洲強調：“目前已經(jīng)有多個針對其他傳染病、腫瘤、代謝性疾病、自身免疫病等的mRNA疫苗或藥物處于臨床試驗或臨床前研究階段，并顯示出廣闊的應用前景。因此，我們完全可以將mRNA技術的出現(xiàn)及其廣泛應用稱之為醫(yī)學革命。”

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