專家解讀2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：mRNA技術(shù)的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用可稱為醫(yī)學(xué)革命

每經(jīng)記者 孔澤思    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

北京時(shí)間10月2日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將“2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”授予卡塔琳•考里科（Katalin Karikó）和德魯•韋斯曼（Drew Weissman）。據(jù)悉，他們?cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)了有效的mRNA（信使核糖核酸）疫苗開發(fā)。

據(jù)新華社報(bào)道，評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)在當(dāng)天發(fā)布的新聞公報(bào)中說，兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯砍晒?ldquo;從根本上改變了對(duì)mRNA如何與免疫系統(tǒng)相互作用的理解”，對(duì)于在新冠疫情期間開發(fā)有效的mRNA疫苗至關(guān)重要。在現(xiàn)代人類健康面臨威脅時(shí)，獲獎(jiǎng)?wù)叩难芯繛橐呙缜八从械拈_發(fā)速度做出了重要貢獻(xiàn)。

mRNA技術(shù)是什么？它在新冠疫苗的研發(fā)中起到了什么作用？除此之外還有哪些效用？10月2日晚間，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪國(guó)家感染性疾病臨床研究中心主任、深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲教授，帶來醫(yī)學(xué)專家視角的解讀。以下是他的敘述：

疫苗作為醫(yī)學(xué)史上最偉大的發(fā)明之一，挽救了無數(shù)人的生命。疫苗發(fā)揮作用的原理，是通過其所包含的病原體的蛋白質(zhì)抗原，激發(fā)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。從而當(dāng)攜帶相同或相似抗原的病原體入侵人體時(shí)，可以第一時(shí)間被免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除。

從第一代的減毒活疫苗、滅活疫苗，到第二代的亞單位疫苗，疫苗成分從完整的病原體改進(jìn)為特異性的抗原蛋白。但兩者均存在生產(chǎn)工藝復(fù)雜，周期漫長(zhǎng)的缺點(diǎn)。在核酸疫苗問世之前，傳統(tǒng)的疫苗從研發(fā)到上市，往往需要幾年甚至十幾年時(shí)間，這顯然無法滿足應(yīng)對(duì)新發(fā)突發(fā)傳染病的要求。而有些變異快的RNA（核糖核酸）病毒，也需要疫苗進(jìn)行更快速的更新?lián)Q代。

早在1958年提出的“中心法則”就告訴人們，遺傳信息從DNA（脫氧核糖核酸）作為模板轉(zhuǎn)錄成mRNA，然后再翻譯成蛋白質(zhì)發(fā)揮功能。因此，理論上mRNA也可以作為疫苗成分，在人體內(nèi)翻譯成蛋白質(zhì)發(fā)揮同樣作用。而且mRNA可以快速合成，即使病毒發(fā)生變異，只需要更換序列就可以快速更新疫苗，因此相比傳統(tǒng)疫苗具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

但在mRNA技術(shù)誕生伊始，其應(yīng)用卻面臨重重困難，人們并不相信mRNA可以作為疫苗和藥物注射人體。首要的原因是體外合成的mRNA疫苗進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，甚至導(dǎo)致動(dòng)物死亡；其次，mRNA在體內(nèi)會(huì)很快被降解，只能翻譯產(chǎn)生很少量的蛋白質(zhì)。因此，人們當(dāng)時(shí)并不相信mRNA具有成藥性。

在20世紀(jì)末，卡塔琳•考里科和德魯•韋斯曼開始合作，致力于改進(jìn)mRNA技術(shù)并將其應(yīng)用。他們注意到，體外合成的mRNA會(huì)被樹突狀細(xì)胞的Toll樣受體識(shí)別為外來物質(zhì)，從而激發(fā)固有免疫，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，并將mRNA清除，使其無法發(fā)揮作用。而生物體內(nèi)存在的修飾RNA如tRNA（轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸）卻可以逃過免疫系統(tǒng)監(jiān)視。

為了找到逃避免疫系統(tǒng)的方法，卡塔琳•考里科嘗試了多種修飾的RNA，并由德魯•韋斯曼測(cè)試其免疫原性。他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，將mRNA中的尿嘧啶替換為假尿苷后，炎癥反應(yīng)幾乎完全消失。他們隨后的研究表明，修飾的mRNA還可以提供在體內(nèi)翻譯表達(dá)的效率。兩人的發(fā)現(xiàn)為mRNA技術(shù)的應(yīng)用掃除了最大的障礙，大大推動(dòng)了以此為基礎(chǔ)的疫苗和藥物的應(yīng)用進(jìn)程。

在新冠疫情暴發(fā)后，mRNA疫苗從研發(fā)到上市還不到一年的時(shí)間，就以破紀(jì)錄的速度獲批上市，挽救了數(shù)百萬人的生命，并減輕了患者的疾病嚴(yán)重程度。當(dāng)然，mRNA技術(shù)的成功還有成百上千位其他重要貢獻(xiàn)者，比如發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)-mRNA復(fù)合物在體內(nèi)合成蛋白的羅伯特•馬龍（Robert Malone）、發(fā)明mRNA遞送系統(tǒng)的皮耶特•庫(kù)里斯（Pieter Cullis）等等。但卡塔琳•考里科和德魯•韋斯曼在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)最為關(guān)鍵，在此前獲諾貝爾獎(jiǎng)的呼聲也最高。

新冠疫苗雖然是首個(gè)應(yīng)用mRNA技術(shù)的上市疫苗，但mRNA技術(shù)的應(yīng)用并不局限于此。理論上，依靠蛋白質(zhì)發(fā)揮藥效的疫苗和藥物均可以使用mRNA技術(shù)作為替代，降低生產(chǎn)難度和成本，并可能發(fā)揮出傳統(tǒng)蛋白藥物所不具有的效果。

最后，盧洪洲強(qiáng)調(diào)：“目前已經(jīng)有多個(gè)針對(duì)其他傳染病、腫瘤、代謝性疾病、自身免疫病等的mRNA疫苗或藥物處于臨床試驗(yàn)或臨床前研究階段，并顯示出廣闊的應(yīng)用前景。因此，我們完全可以將mRNA技術(shù)的出現(xiàn)及其廣泛應(yīng)用稱之為醫(yī)學(xué)革命。”

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