默沙東明星產(chǎn)品“K藥”敗北前列腺癌治療 新適應(yīng)癥需另尋搭檔

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

近日，默沙東宣布公司的明星抗癌藥物“帕博利珠單抗”（Keytruda，簡稱“K藥”）聯(lián)合療法治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-991）因無效而停止。

同日，K藥的III期KEYNOTE-966研究達到主要終點，標志著K藥首次攻下一線治療晚期膽道癌。

有成有敗，但成功越來越難，這是K藥聯(lián)合療法和適應(yīng)癥開拓進程的縮影。據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》統(tǒng)計，2022年默沙東至少有6項關(guān)于K藥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗效果不及預(yù)期，而KEYNOTE-991的停止意味著K藥第三次沖擊聯(lián)合療法治療mHSPC敗北，開拓新適應(yīng)癥和尋覓聯(lián)合療法的壓力越來越大。

事實上，在專利保護僅剩5年的背景下，默沙東加快了開拓新適應(yīng)癥以及尋覓聯(lián)合療法的速度，付出的成本則是巨額的合作、并購開銷。

三度敗北前列腺癌，未來仍有項目推進

KEYNOTE-991是一項研究K藥加恩扎盧胺（Enzalutamide）,并與雄激素剝奪治療（ADT）聯(lián)合治療mHSPC患者的Ⅲ期臨床試驗，共招募了1251位患者。

中期分析結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組未能顯著改善患者的總生存期(OS)和影像學(xué)無進展生存期(rPFS)，且3~5級不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率更高。根據(jù)盲法獨立中央審查委員會（BICR）的建議，默沙東將終止這項研究，并建議參與研究的患者與其負責(zé)醫(yī)生就治療情況進行溝通。

加上2022年針對mHSPC的兩項Ⅲ期臨床試驗，這已是K藥聯(lián)合療法第三次在mHSPC上折戟，但默沙東并未放棄。事實上，除了KEYNOTE-991研究外，默沙東還有多項針對相關(guān)前列腺癌的臨床試驗，例如II期KEYNOTE-199研究（K藥單藥治療）、Ib/II期KEYNOTE-365研究（K藥組合療法）、III期KEYNOTE-641研究（K藥+恩扎盧胺）、II期CYPIDES研究（ODM-208）。

在全球，前列腺癌是男性中第二常見的癌癥，也是一種死亡率很高的癌癥。據(jù)估計，2020年約有37.5萬例死亡病例。多達三分之一的前列腺癌患者會進展（通常由雄激素驅(qū)動）為轉(zhuǎn)移性癌癥，這是嚴重影響患者預(yù)后的重要疾病階段，5年生存率僅為30%。

從治療手段看，mHSPC患者可以通過ADT治療，該療法的初始緩解率很高，但大多數(shù)患者會在3年內(nèi)進展為去勢抵抗性前列腺癌，并且不再對激素治療產(chǎn)生反應(yīng)。目前該疾病尚無免疫療法獲批上市。

因此，mHSPC的療法仍是全球藥企研發(fā)焦點之一。在國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥（SH600276，股價43.54元，市值2777億元）申報的口服雄激素受體（AR）抑制劑瑞維魯胺于2022年6月底在國內(nèi)獲批，聯(lián)合ADT用于治療高瘤負荷的mHSPC；在國外，百時美施貴寶公司（BMS）與Clovis Oncology合作啟動了一項Opdivo（O藥，與K藥同為PD-1抗癌藥）加Rubraca（PARP抑制劑）的Ⅱ期研究，而且BMS針對前列腺癌也有一系列Opdivo與化療藥物或抗雄藥物聯(lián)用的臨床試驗正在進行。

或戴“藥王”桂冠，直面守成焦慮

2014年，F(xiàn)DA（美國食品藥品管理局）批準K藥可用于治療攜帶BRAF（一種原癌基因）突變的晚期黑色素瘤患者，默沙東的明星抗癌藥物K藥正式登上全球創(chuàng)新藥舞臺。截至目前，它在美國獲批的適應(yīng)癥種類已經(jīng)覆蓋近20種癌癥，超過30項適應(yīng)癥，其中不乏十余項腫瘤適應(yīng)證的一線治療。

2022年，比醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)預(yù)測的時間還早一年，K藥或登頂年度藥王寶座——2022年一季度，其銷售額48.09億美元，超過修美樂的47.09億美元，成功上位。第二季度繼續(xù)增長到52.52億美元，第三季度再繼續(xù)增長14%至150億美元。

但研發(fā)進入深水區(qū)后，K藥面臨的失敗也越來越多。2022年，是K藥臨床試驗不順的一年。

1月，K藥聯(lián)合粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療晚期膽管癌的Ⅱ期臨床客觀緩解率（ORR）為12%，低于目標20%的ORR閾值；

2月，K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者的III期LEAP-011研究顯示，該療法沒有顯著提高PFS（無進展生存期）和OS，研究未達到主要終點；

3月，K藥聯(lián)合奧拉帕利（Lynparza）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅲ期KEYLYNK-010臨床試驗未達到主要終點且3~5級不良事件發(fā)生風(fēng)險提高；

7月，K藥聯(lián)合放化療用于局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究，未達到改善無事件生存期（EFS）的主要終點；

8月，K藥聯(lián)合多西他賽（Docetaxel）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的Ⅲ期KEYNOTE-921臨床試驗未達OS和rPFS的雙重主要終點，K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期不可切除肝細胞癌的III期LEAP-002研究中未達到OS和PFS的雙重主要終點。

……

這一連串的失敗，還伴隨著專利保護期的倒計時。2028年，K藥的核心專利化合物氨基酸序列將失去保護，市場份額會被仿制藥或生物類似藥逐漸蠶食，類似的“劇情”，在K藥之前的藥王“立普妥”“修美樂”身上都發(fā)生過。

這無疑會對默沙東的業(yè)績造成沖擊——2022年上半年，K藥收入為100.61億美元，是新冠口服藥物莫諾拉韋銷售額的兩倍，在公司總收入中占比近三成。

大舉合作并購，將轉(zhuǎn)入早期癌癥治療

盡管失敗案例增多，但K藥需要持續(xù)構(gòu)建腫瘤學(xué)“護城河”。一方面，公司要物色K藥的接力棒，尋找下一款重磅藥物；另一方面，只有大力開發(fā)K藥的治療新用途，以及與其他抗體分子或化療藥的聯(lián)合療法，才能構(gòu)建外圍專利。

這些努力也在持續(xù)進行。

1月25日，默沙東宣布K藥聯(lián)用吉西他濱和順鉑的III期KEYNOTE-966研究，在最終分析中達到了顯著改善患者總生存期（OS）的主要終點。這是K藥在膽道癌方面第一項順利完成且成功的III期研究；

1月27日，默沙東官宣稱，F(xiàn)DA批準K藥作為單藥輔助療法，治療經(jīng)手術(shù)切除與鉑類化療后的IB、II、IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是K藥在NSCLC治療上第5項獲批的適應(yīng)癥，也是K藥在美國獲批的第34項適應(yīng)癥。

僅K藥而言，默沙東針對該藥在全球范圍內(nèi)一共開展超過1700項臨床試驗。未來，通過合作、并購探索聯(lián)合用藥療法對象，依舊是K藥的工作重點。

在1月上旬JPM第41屆年度醫(yī)療會議中，默沙東首席執(zhí)行官羅布•戴維斯(Rob Davis)指出了默沙東最近的四項舉措：以每股36美元的現(xiàn)金（總價約13.5億美元）收購抗癌藥物開發(fā)商Imago BioSciences.，向Orion支付2.9億美元預(yù)付款共同開發(fā)該公司的在研療法ODM-208和其它靶向細胞色素P450 11A1（CYP11A1）的藥物，以及與Moderna合作開發(fā)個性化癌癥疫苗。

戴維斯還表示，在過去5年中，公司已為業(yè)務(wù)發(fā)展投入了365億美元。每年大約有90筆交易。公司目前從中取得的成就是16個中后期活躍的臨床項目，以及早期和發(fā)現(xiàn)階段的項目。

另外，早期腫瘤治療也是K藥的下一站。在2022年ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）年會上，默沙東全球腫瘤學(xué)總裁Jannie Oosthuizen曾提到，從現(xiàn)在到2028年，默沙東有潛力獲得80多項抗腫瘤適應(yīng)癥的批準。轉(zhuǎn)入早期癌癥治療是K藥未來發(fā)展的關(guān)鍵途徑。

默沙東將在2022年至2025年之間在早期疾病領(lǐng)域進行14項K藥的Ⅲ期試驗。到2025年，預(yù)計K藥總收入的25%將來自早期疾病。

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