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默沙東明星產(chǎn)品“K藥”敗北前列腺癌治療 新適應(yīng)癥需另尋搭檔

每日經(jīng)濟新聞 2023-01-29 18:22:08

◎默沙東宣布K藥以聯(lián)合療法治療相關(guān)前列腺癌的Ⅲ期臨床試驗因效果不佳停止。當(dāng)前K藥面臨的一個情況是,2028年,其核心專利化合物氨基酸序列將失去保護,之后其市場份額會受到仿制藥或生物類似藥蠶食。

◎在此背景下,默沙東已加快開拓K藥新適應(yīng)癥以及尋覓聯(lián)合療法的速度。在一項試驗效果不佳的背后,是默沙東針對該藥在全球范圍內(nèi)一共開展著超過1700項臨床試驗。

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 文多    

近日,默沙東宣布公司的明星抗癌藥物“帕博利珠單抗”(Keytruda,簡稱“K藥”)聯(lián)合療法治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的Ⅲ期臨床試驗(KEYNOTE-991)因無效而停止。

同日,K藥的III期KEYNOTE-966研究達到主要終點,標(biāo)志著K藥首次攻下一線治療晚期膽道癌。

有成有敗,但成功越來越難,這是K藥聯(lián)合療法和適應(yīng)癥開拓進程的縮影。據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》統(tǒng)計,2022年默沙東至少有6項關(guān)于K藥的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗效果不及預(yù)期,而KEYNOTE-991的停止意味著K藥第三次沖擊聯(lián)合療法治療mHSPC敗北,開拓新適應(yīng)癥和尋覓聯(lián)合療法的壓力越來越大。

事實上,在專利保護僅剩5年的背景下,默沙東加快了開拓新適應(yīng)癥以及尋覓聯(lián)合療法的速度,付出的成本則是巨額的合作、并購開銷。

三度敗北前列腺癌,未來仍有項目推進

KEYNOTE-991是一項研究K藥加恩扎盧胺(Enzalutamide),并與雄激素剝奪治療(ADT)聯(lián)合治療mHSPC患者的Ⅲ期臨床試驗,共招募了1251位患者。

中期分析結(jié)果顯示,與對照組相比,試驗組未能顯著改善患者的總生存期(OS)和影像學(xué)無進展生存期(rPFS),且3~5級不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更高。根據(jù)盲法獨立中央審查委員會(BICR)的建議,默沙東將終止這項研究,并建議參與研究的患者與其負責(zé)醫(yī)生就治療情況進行溝通。

加上2022年針對mHSPC的兩項Ⅲ期臨床試驗,這已是K藥聯(lián)合療法第三次在mHSPC上折戟,但默沙東并未放棄。事實上,除了KEYNOTE-991研究外,默沙東還有多項針對相關(guān)前列腺癌的臨床試驗,例如II期KEYNOTE-199研究(K藥單藥治療)、Ib/II期KEYNOTE-365研究(K藥組合療法)、III期KEYNOTE-641研究(K藥+恩扎盧胺)、II期CYPIDES研究(ODM-208)。

在全球,前列腺癌是男性中第二常見的癌癥,也是一種死亡率很高的癌癥。據(jù)估計,2020年約有37.5萬例死亡病例。多達三分之一的前列腺癌患者會進展(通常由雄激素驅(qū)動)為轉(zhuǎn)移性癌癥,這是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要疾病階段,5年生存率僅為30%。

從治療手段看,mHSPC患者可以通過ADT治療,該療法的初始緩解率很高,但大多數(shù)患者會在3年內(nèi)進展為去勢抵抗性前列腺癌,并且不再對激素治療產(chǎn)生反應(yīng)。目前該疾病尚無免疫療法獲批上市。

因此,mHSPC的療法仍是全球藥企研發(fā)焦點之一。在國內(nèi),恒瑞醫(yī)藥(SH600276,股價43.54元,市值2777億元)申報的口服雄激素受體(AR)抑制劑瑞維魯胺于2022年6月底在國內(nèi)獲批,聯(lián)合ADT用于治療高瘤負荷的mHSPC;在國外,百時美施貴寶公司(BMS)與Clovis Oncology合作啟動了一項Opdivo(O藥,與K藥同為PD-1抗癌藥)加Rubraca(PARP抑制劑)的Ⅱ期研究,而且BMS針對前列腺癌也有一系列Opdivo與化療藥物或抗雄藥物聯(lián)用的臨床試驗正在進行。

或戴“藥王”桂冠,直面守成焦慮

2014年,F(xiàn)DA(美國食品藥品管理局)批準(zhǔn)K藥可用于治療攜帶BRAF(一種原癌基因)突變的晚期黑色素瘤患者,默沙東的明星抗癌藥物K藥正式登上全球創(chuàng)新藥舞臺。截至目前,它在美國獲批的適應(yīng)癥種類已經(jīng)覆蓋近20種癌癥,超過30項適應(yīng)癥,其中不乏十余項腫瘤適應(yīng)證的一線治療。

2022年,比醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)預(yù)測的時間還早一年,K藥或登頂年度藥王寶座——2022年一季度,其銷售額48.09億美元,超過修美樂的47.09億美元,成功上位。第二季度繼續(xù)增長到52.52億美元,第三季度再繼續(xù)增長14%至150億美元。

但研發(fā)進入深水區(qū)后,K藥面臨的失敗也越來越多。2022年,是K藥臨床試驗不順的一年。

1月,K藥聯(lián)合粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療晚期膽管癌的Ⅱ期臨床客觀緩解率(ORR)為12%,低于目標(biāo)20%的ORR閾值;

2月,K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者的III期LEAP-011研究顯示,該療法沒有顯著提高PFS(無進展生存期)和OS,研究未達到主要終點;

3月,K藥聯(lián)合奧拉帕利(Lynparza)治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的Ⅲ期KEYLYNK-010臨床試驗未達到主要終點且3~5級不良事件發(fā)生風(fēng)險提高;

7月,K藥聯(lián)合放化療用于局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者的III期KEYNOTE-412研究,未達到改善無事件生存期(EFS)的主要終點;

8月,K藥聯(lián)合多西他賽(Docetaxel)治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的Ⅲ期KEYNOTE-921臨床試驗未達OS和rPFS的雙重主要終點,K藥聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期不可切除肝細胞癌的III期LEAP-002研究中未達到OS和PFS的雙重主要終點。

……

這一連串的失敗,還伴隨著專利保護期的倒計時。2028年,K藥的核心專利化合物氨基酸序列將失去保護,市場份額會被仿制藥或生物類似藥逐漸蠶食,類似的“劇情”,在K藥之前的藥王“立普妥”“修美樂”身上都發(fā)生過。

這無疑會對默沙東的業(yè)績造成沖擊——2022年上半年,K藥收入為100.61億美元,是新冠口服藥物莫諾拉韋銷售額的兩倍,在公司總收入中占比近三成。

大舉合作并購,將轉(zhuǎn)入早期癌癥治療

盡管失敗案例增多,但K藥需要持續(xù)構(gòu)建腫瘤學(xué)“護城河”。一方面,公司要物色K藥的接力棒,尋找下一款重磅藥物;另一方面,只有大力開發(fā)K藥的治療新用途,以及與其他抗體分子或化療藥的聯(lián)合療法,才能構(gòu)建外圍專利。

這些努力也在持續(xù)進行。

1月25日,默沙東宣布K藥聯(lián)用吉西他濱和順鉑的III期KEYNOTE-966研究,在最終分析中達到了顯著改善患者總生存期(OS)的主要終點。這是K藥在膽道癌方面第一項順利完成且成功的III期研究;

1月27日,默沙東官宣稱,F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥作為單藥輔助療法,治療經(jīng)手術(shù)切除與鉑類化療后的IB、II、IIIA期非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。這是K藥在NSCLC治療上第5項獲批的適應(yīng)癥,也是K藥在美國獲批的第34項適應(yīng)癥。

僅K藥而言,默沙東針對該藥在全球范圍內(nèi)一共開展超過1700項臨床試驗。未來,通過合作、并購探索聯(lián)合用藥療法對象,依舊是K藥的工作重點。

在1月上旬JPM第41屆年度醫(yī)療會議中,默沙東首席執(zhí)行官羅布•戴維斯(Rob Davis)指出了默沙東最近的四項舉措:以每股36美元的現(xiàn)金(總價約13.5億美元)收購抗癌藥物開發(fā)商Imago BioSciences.,向Orion支付2.9億美元預(yù)付款共同開發(fā)該公司的在研療法ODM-208和其它靶向細胞色素P450 11A1(CYP11A1)的藥物,以及與Moderna合作開發(fā)個性化癌癥疫苗。

戴維斯還表示,在過去5年中,公司已為業(yè)務(wù)發(fā)展投入了365億美元。每年大約有90筆交易。公司目前從中取得的成就是16個中后期活躍的臨床項目,以及早期和發(fā)現(xiàn)階段的項目。

另外,早期腫瘤治療也是K藥的下一站。在2022年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會)年會上,默沙東全球腫瘤學(xué)總裁Jannie Oosthuizen曾提到,從現(xiàn)在到2028年,默沙東有潛力獲得80多項抗腫瘤適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。轉(zhuǎn)入早期癌癥治療是K藥未來發(fā)展的關(guān)鍵途徑。

默沙東將在2022年至2025年之間在早期疾病領(lǐng)域進行14項K藥的Ⅲ期試驗。到2025年,預(yù)計K藥總收入的25%將來自早期疾病。

封面圖片來源:攝圖網(wǎng)-500868460.

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