掘金創(chuàng)新藥｜先聲藥業(yè)引進全球抗失眠創(chuàng)新藥 復宏漢霖PD-1獲批鱗狀非小細胞肺癌適應(yīng)癥

每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進展與趨勢，剖析產(chǎn)品競爭力與市場前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年10月24日至2022年11月4日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）共收到20家上市公司提交的25個化學新藥、治療用生物制品新藥申請（同一公司同一藥物不同規(guī)格的申報，不分開計算）。

一周新藥申請

2022年10月24日至11月4日期間，上市公司方面，恒瑞醫(yī)藥提交4個臨床申請；中國生物制藥、石藥集團、和譽-B、聯(lián)邦制藥各提交3個臨床申請；歌禮制藥-B、貝達藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥-B、康辰藥業(yè)、特寶生物各提交2個臨床申請；東陽光藥、諾誠健華-U、百濟神州-U、瑞科生物-B、康緣藥業(yè)、科倫藥業(yè)各提交1個臨床申請。

三生制藥提交2個生產(chǎn)申請；信立泰、海思科、復星醫(yī)藥各提交1個生產(chǎn)申請。

新藥熱評

1、中國睡眠經(jīng)濟市場規(guī)模超4000億 先聲藥業(yè)引進全球抗失眠創(chuàng)新藥

2022年11月16日，先聲藥業(yè)和瑞士生物制藥公司Idorsia Ltd共同宣布，就一款全球抗失眠創(chuàng)新藥Daridorexant簽訂獨家許可協(xié)議。先聲藥業(yè)將獲得大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化Daridorexant治療失眠癥的獨家權(quán)利，Idorsia公司將獲得3000萬美元的首付款，并有資格獲得額外的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，以及基于未來銷售額的低兩位數(shù)分層特許權(quán)使用費。

根據(jù)先聲藥業(yè)方面提供的資料，作為傳統(tǒng)抗失眠藥物的顛覆性迭代，Daridorexant可通過阻斷促醒神經(jīng)肽——食欲素與其受體結(jié)合，從而降低過度活躍的中樞覺醒，幫助失眠者進入自然睡眠狀態(tài)，該產(chǎn)品將為中國失眠治療領(lǐng)域帶來國際創(chuàng)新的治療手段。

Daridorexant的三期臨床數(shù)據(jù)已發(fā)表于《柳葉刀神經(jīng)病學》，與安慰劑相比，50mg劑量的Daridorexant顯著改善了患者第1個月和第3個月的睡眠開始情況、睡眠維持時間和自我報告的總睡眠時間。此外，在臨床研究中沒有觀察到治療停止后出現(xiàn)依賴、反彈性失眠、濫用或戒斷反應(yīng)等身體依賴性癥狀。

行業(yè)洞察：

失眠是在各國人群中都有很高發(fā)病率的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是在中國存在巨大的未被滿足的臨床需求。據(jù)國家衛(wèi)健委精神障礙診療規(guī)范（2020年版）數(shù)據(jù)，中國人口失眠癥發(fā)病率在10%-20%，即13億人中有2至3億人患失眠，但是就診率不足30%。普遍存在的睡眠障礙，催生了未來的市場成長空間，據(jù)艾媒咨詢預計，我國睡眠經(jīng)濟近年來發(fā)展進入快速期，2016年—2020年間，中國睡眠經(jīng)濟整體市場規(guī)模已從2616.3億元增長至3778.6億元，增長44.42%，2021年中國睡眠經(jīng)濟市場規(guī)模超過4000億元，2030年有望突破萬億元。

不少失眠人群主要依靠藥物控制來緩解病情。傳統(tǒng)手段往往是使用鎮(zhèn)靜催眠藥物，但通過此類藥物進行的睡眠與自然睡眠有很大的區(qū)別，患者并不能得到充分休息，往往會感覺到更加疲勞。與巨大的市場需求相比，當前國內(nèi)獲批上市的抗失眠藥物卻非常有限，目前主要是地西泮、氯硝西泮等在內(nèi)的苯二氮卓類，以及唑吡坦（國內(nèi)1995年上市）、右佐匹克隆（國內(nèi)2007年上市）為代表的新型非苯二氮卓類。

先聲藥業(yè)高級副總裁、神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域?qū)＜褼anny Chen在接受《掘金創(chuàng)新藥》研究員采訪時表示，從藥物治療角度來看，當前國內(nèi)獲批上市的抗失眠藥物種類不多，品種也比較陳舊，存在多種不良反應(yīng)等臨床應(yīng)用限制，并不能滿足上億失眠人群對高質(zhì)量睡眠、高質(zhì)量日間機能的需求。需求與現(xiàn)實之間，存在巨大的空間。

Danny Chen舉例稱，苯二氮卓類（BZDs）非選擇性地激動GABAa受體上的γ亞基，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用，可導致成癮，也會增加跌倒風險。美國老年學會的Beers標準認為：苯二氮?類存在認知損傷、跌倒風險，老年人應(yīng)盡量避免使用苯二氮?類藥物。

非苯二氮卓類（non-BZDs，Z-drugs）選擇性地激動GABAa受體上的α1亞基，具有鎮(zhèn)靜和催眠作用，肌肉松弛和抗驚厥作用較弱，但同樣可有成癮性和停藥反跳。

而在失眠創(chuàng)新藥研發(fā)方面，西南證券研報顯示，國內(nèi)目前進展較快的藥物分別是京新藥業(yè)的安達西尼、揚子江藥業(yè)的YZJ-1139以及東陽光藥的HEC83518，前者已經(jīng)提交NDA，后者則分別處于Ⅲ期、Ⅰ期臨床。

當被問及相比于市場上的同類競品，Daridorexant的競爭優(yōu)勢體現(xiàn)在何處時，Danny Chen表示，與一般通過鎮(zhèn)靜大腦來誘導睡眠的療法不同，Daridorexant僅阻斷食欲素受體的啟動，因此可減少喚醒驅(qū)動，誘導睡眠發(fā)生，而不改變睡眠階段的比例，且沒有次日殘留效應(yīng)臨床研究顯示，50mg劑量下Daridorexant顯著改善了患者第1個月和第3個月的日間功能。而目前國際上已上市的兩款雙食欲素拮抗劑，均存在次日殘留效應(yīng)，即服藥者第二天白天會存在困倦嗜睡等反應(yīng)。“這一點非常關(guān)鍵，是Daridorexant有別于目前同類產(chǎn)品最重要的差異化優(yōu)勢。”

圖片來源：攝圖網(wǎng)-500670221

公司點評：

近年來，集采不斷壓制仿制藥的利潤，各大藥企紛紛開始由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)，先聲藥業(yè)同樣加入到轉(zhuǎn)型浪潮中，2022年中報顯示，先聲藥業(yè)上半年共實現(xiàn)營收約27.00億元，較去年同期增長27.3%，其中創(chuàng)新藥收入17.67億元，同比增長44.8%，占總營收比重達65.4%，創(chuàng)歷史新高。

除腫瘤、自身免疫領(lǐng)域外，神經(jīng)系統(tǒng)治療領(lǐng)域一直是先聲藥業(yè)重點聚焦的三大領(lǐng)域之一，先聲藥業(yè)在該領(lǐng)域深耕多年，擁有包括先必新在內(nèi)的多個全球首創(chuàng)新藥和國內(nèi)首仿藥。“從海外引進的新型抗失眠藥非常符合我們的神經(jīng)系統(tǒng)策略，將為先聲神經(jīng)科學產(chǎn)品管線帶來有力補充。”Danny Chen表示。

研究員認為，盡管國內(nèi)睡眠經(jīng)濟整體市場規(guī)模廣闊、存在顯著的臨床需求，但需要指出的是，Daridorexant這一類鎮(zhèn)靜催眠藥物作為處方藥，在臨床上就需要經(jīng)過安全和療效的嚴肅驗證，即便能夠成功上市也需要在醫(yī)生的指導下規(guī)范用藥，能給先聲藥業(yè)帶來多少業(yè)績增量尚難以預料。

近年來，先聲藥業(yè)一直“以自主研發(fā)與合作研發(fā)雙輪驅(qū)動實現(xiàn)協(xié)同創(chuàng)新”作為公司主要戰(zhàn)略，除了穩(wěn)步推進自主研發(fā)管線外，BD（商務(wù)拓展）能力也在不斷增長。在此前先聲與美國G1公司就全球首創(chuàng)新藥曲拉西利的合作中，該項目從合作簽約引進到附條件獲批上市僅用時708天，其中臨床開發(fā)階段，從首次中國臨床患者入組到公布3期研究獲得陽性結(jié)果僅用時約10個月。

Danny Chen向研究員表示，至于Daridorexant上市的時間，公司不能直接作出預測，但是先聲對于海外引進新藥的中國開發(fā)是有非常豐富的成功經(jīng)驗以及強大的團隊。“我們對Daridorexant在國內(nèi)的盡快上市表示樂觀。”

2、復宏漢霖PD-1獲批鱗狀非小細胞肺癌 高額研發(fā)開支下，母公司復星醫(yī)藥“輸血”近60億

2022年11月1日，復宏漢霖公告稱，旗下首款自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥抗PD-1單抗H藥——漢斯狀（通用名：斯魯利單抗注射液）新適應(yīng)癥上市申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇用于一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）新適應(yīng)癥，為肺鱗癌患者提供了用藥新選擇。

斯魯利單抗于今年3月首次獲批上市，首個適應(yīng)癥為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)實體瘤，此外，斯魯利單抗還有兩項適應(yīng)癥已申報上市，分別覆蓋一線鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）和一線廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)。

行業(yè)洞察：

據(jù)了解，肺癌是全球最常見癌癥之一，是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌新發(fā)病例82.8萬例，總死亡人數(shù)65.7萬；NSCLC約占所有肺癌的80%-85%，約50%的NSCLC患者在診斷時已處于不適合手術(shù)切除的局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移；而晚期sqNSCLC約占晚期NSCLC的30%，治療模式多以含鉑雙藥化療為主，療效不甚理想，患者的中位生存期較短，很多不超過1年，因此，該領(lǐng)域存在著巨大的未滿足的醫(yī)療需求。

近年來，免疫檢查點抑制劑在臨床治療中取得了諸多突破，在NSCLC方面也獲得了長足發(fā)展，尤其是抗PD-1單抗聯(lián)合卡鉑+白蛋白紫杉醇治療晚期或轉(zhuǎn)移性sqNSCLC已獲得NCCN、CSCO等國內(nèi)外權(quán)威指南推薦，并推動晚期NSCLC進入免疫治療時代。

因此，NSCLC也成為各大PD-1產(chǎn)品爭相布局的重大適應(yīng)癥。據(jù)《掘金創(chuàng)新藥》研究員梳理，在斯魯利單抗前，國內(nèi)已有6款PD-1獲批非小細胞肺癌適應(yīng)癥，分別為信達生物的信迪利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗、默克的K藥以及BMS的O藥。

公司點評：

2022年中報顯示，上半年復宏漢霖實現(xiàn)營業(yè)收入約12.89億元，較去年同期增長約103.5%；期內(nèi)虧損約2.52億元，同比收窄36%。公司表示，主要是核心產(chǎn)品陸續(xù)商業(yè)化上市并持續(xù)銷量擴大所致。

研發(fā)方面，今年上半年，公司研發(fā)開支共計8.27億元，10項臨床試驗取得重要進展，5個產(chǎn)品及2項聯(lián)合療法于全球范圍內(nèi)獲得臨床試驗批準。

11月17日，復宏漢霖發(fā)布公告，稱其已與復星醫(yī)藥子公司復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)訂立許可協(xié)議，同意基于本公司知識產(chǎn)權(quán)授予后者于區(qū)域內(nèi)及領(lǐng)域內(nèi)商業(yè)化斯魯利單抗的獨家許可。根據(jù)協(xié)議，復星醫(yī)藥須向復宏漢霖支付首付款10億元人民幣，一次性監(jiān)管里程碑款項5000萬美元(約合3.58億元人民幣)，最多6.5億美元(約合46.52億元人民幣)銷售里程碑付款，以及特許權(quán)使用費等。

復宏漢霖方面表示，與復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)根據(jù)許可協(xié)議的合作將使公司進一步拓展許可產(chǎn)品的海外市場，提高公司產(chǎn)品在國際市場的可及性及認可度，這將有助于公司的可持續(xù)發(fā)展。

需要指出的是，隨著在研發(fā)創(chuàng)新上的持續(xù)加碼，復宏漢霖在流動資金上的壓力也逐步凸顯，截至2022年6月30日，公司現(xiàn)金及銀行余額約為7.95億元，如此看來，如果沒有外部融資，復宏漢霖恐怕很難維系上半年8.27億元這樣高額的研發(fā)開支。因此，復宏漢霖與復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)簽訂許可協(xié)議、以60億元賣出斯魯利單抗商業(yè)權(quán)益的背后，或也有著依靠母公司輸血、解一時之急的目的。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-401120602