先聲藥業(yè)PRMT5抑制劑I期試驗完成首例患者用藥 “合成致死”基因抗癌賽道緣何火熱？

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

近年來，隨著基因測序技術(shù)的進步，通過基因篩選挖掘“合成致死”基因抗癌的“黃金搭檔”，已成為抗腫瘤精準治療藥物開發(fā)的熱門方向。

6月27日，先聲藥業(yè)（HK02096，股價8.68港元，市值229.75億港元）宣布，公司“合成致死”機制的抗腫瘤創(chuàng)新藥——口服蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）抑制劑（分子代號：SCR-6277，項目號：SIM0272，產(chǎn)品代號：SCR-6920）I期臨床試驗在山東省腫瘤醫(yī)院完成首例患者用藥。

根據(jù)先聲藥業(yè)科學家在2022年AACR（美國癌癥研究協(xié)會）年會上的口頭報告，PRMT5抑制劑在肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多種癌癥中過度表達，與多數(shù)的癌癥進展和預后差相關(guān)。

值得注意的是，目前全球暫無相關(guān)藥物上市。這也意味著，先聲藥業(yè)正手持一款重磅創(chuàng)新藥。但是，目前仍有許多難題需要克服，例如，全球在研PRMT5抑制劑已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，此類藥物可能存在的主要劑量限制性毒副反應是靶點相關(guān)的血液毒性。

抗癌新藥PRMT5抑制劑引關(guān)注，“合成致死”精準刺殺癌細胞

1922年，美國遺傳學家卡爾文在研究果蠅時偶然注意到，發(fā)生pd或Pdr基因突變的果蠅正常存活，但如果pd和Pdr雙基因突變，果蠅則不能存活。

經(jīng)過進一步研究，科學家發(fā)現(xiàn)，人體也存在類似的配對基因，單獨一種基因失活并不影響細胞生存，但如果兩個基因都失活則會導致細胞死亡。兩個基因的同時失活共同“合成”了該細胞的死亡，即“合成致死”。

盡管目前被發(fā)現(xiàn)的合成致死基因并不多，但潛在的腫瘤治療市場非常廣闊。以PARP抑制劑為例，由于PARP與乳腺癌易感基因BRCA是一對合成致死的搭檔基因，PARP抑制劑在乳腺癌和卵巢癌等BRCA突變瘤種上具有臨床治療效果。

根據(jù)先聲藥業(yè)微信公眾號今年1月的文章，全球共有6款PARP抑制劑獲批上市，預計至2030年將突破123億美元，我國PARP抑制劑市場規(guī)模也將達44億元。

因此，今年3月，先聲藥業(yè)SCR-6920膠囊的臨床試驗申請獲NMPA批準，用于治療晚期實體瘤時，得到了市場廣泛關(guān)注。

根據(jù)先聲藥業(yè)微信公眾號，SCR-6920是公司自主研發(fā)的一款口服PRMT5抑制劑，與甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）共同構(gòu)成一對合成致死基因。SCR-6920對PRMT5活性抑制有高度選擇性和效力，在體外展現(xiàn)出對多種血液瘤和實體瘤細胞的增殖抑制活性，且單藥能顯著抑制多個小鼠CDX模型中的腫瘤生長。

PRMT5抑制劑的作用機理 圖片來源：先聲藥業(yè)微信公眾號

不過，目前全球在研PRMT5抑制劑已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，此類藥物可能存在的主要劑量限制性毒副反應是靶點相關(guān)的血液毒性。因此，開發(fā)腫瘤偏向性分布的PRMT5抑制劑，在提高療效的同時，有效降低血液暴露帶來的毒性，是開發(fā)新一代PRMT5抑制劑的新方向。

據(jù)先聲藥業(yè)臨床前研發(fā)高級總監(jiān)周峰博士在AACR年會上的口頭報告，SCR-6277是PRMT5高抑制活性和高選擇性抑制劑，藥代動力學研究顯示，SCR-6277傾向于分布在腫瘤內(nèi)，腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，這意味著SCR-6277在獲得更好抑瘤效果的同時，具有更低的血漿暴露量，可以最大程度降低靶點相關(guān)的血液毒性。

此外，PRMT5的異常活化會導致多種靶向藥物的耐藥性。研究表明，CDK4/6及I型PRMT抑制劑與SCR-6277聯(lián)用后，可有效克服耐藥性，協(xié)同增效。

I期臨床試驗完成首例患者用藥，探索適用瘤種和優(yōu)勢人群

6月27日，先聲藥業(yè)微信公眾號宣布PRMT5抑制劑項目開放、多中心I期臨床試驗在山東省腫瘤醫(yī)院完成首例患者用藥。

文章顯示，該研究由山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士牽頭開展，分為Ia和Ib期，Ia期為劑量探索階段，旨在評估SCR-6277的安全性、耐受性、藥代動力學及初步臨床療效，Ib期為II期推薦劑量水平在晚期實體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的進一步安全性和療效探索。

6月29日上午，山東省腫瘤醫(yī)院I期臨床研究中心主任醫(yī)師孫玉萍在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者電話采訪時，對合成致死機制、血液毒性和I期臨床研究的目標和意義進行了詳細解讀。

孫玉萍表示，合成致死的機制簡單來說就是一個基因突變導致的功能失活不能影響細胞的存活，兩個基因同時失活就會引起細胞死亡。這兩個基因互為“合成致死”的配對基因。

對于合成致死機制中的配對基因，孫玉萍做了一個形象的比喻，即細胞的一對基因可看作A地與B地之間的兩條通路，如果其中一條中斷，交通仍可以順暢；如果兩條都中斷，交通陷入癱瘓。相較正常細胞，腫瘤細胞存在大量DNA復制與修復錯誤，導致基因突變。多數(shù)腫瘤細胞至少存在一個或多個“合成致死”的靶標。

這也意味著，如果運用“合成致死”配對基因的抑制劑藥物，抑制配對基因的正常表達，腫瘤細胞將會死亡；在正常細胞中，一對正?；蛑袃H有一個被抑制，另一個仍可保證細胞生存。從而達到精準刺殺腫瘤細胞的目的。

但是，一些在臨床前期和臨床效果得到驗證的“合成致死”基因抑制劑，相對比較明顯的毒性是血液毒性反應。

據(jù)孫玉萍介紹，骨髓正常增生是維持人體血細胞新陳代謝的必需條件，增殖分裂較明顯，與腫瘤細胞有相似之處，因此血細胞數(shù)量受靶向性抗癌藥影響較大。此外，消化道黏膜細胞分裂較明顯，是受靶向性藥物影響較大的第二類細胞。

這意味著，如果想減少該類藥物的血液毒性反應，需要選擇在腫瘤細胞中表達更強的基因靶點，在臨床前研究中要注重藥物靶點的精準設計。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-400077451

從先聲藥業(yè)PRMT5抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)看，孫玉萍認為，其靶點的選擇性強，因此，在降低靶點相關(guān)的血液毒性方面表現(xiàn)較好。

對于I期臨床試驗，孫玉萍表示，其主要評估藥物在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代特征和初步臨床活性。其中，安全性是首位，耐受性是指研究病人可接受的藥物劑量范圍，藥代特征是研究藥物在人體內(nèi)的代謝特征，臨床活性則是對療效的初步探索，后三者共同決定了II期推薦劑量水平，并且也將探索PRMT5抑制劑的瘤種或優(yōu)勢人群。

在后續(xù)II期試驗中，試驗人員將運用這一劑量水平在特定瘤種或優(yōu)勢人群中進行進一步研究，驗證藥物的安全性和療效。

此外，孫玉萍稱，從理論上講，“合成致死”機制下所有靶向性藥物都存在耐藥性問題，而聯(lián)合用藥治療效果會更好，但具體效果還需要后續(xù)另外的臨床試驗進行驗證。

全球暫無同類藥物上市，PRMT5抑制劑助推先聲藥業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

據(jù)孫玉萍介紹，目前，不少國外藥企也已布局PRMT5靶點，其中具有代表性的國內(nèi)企業(yè)包括先聲藥業(yè)、石藥集團（HK01093，股價7.63港元，市值910.5億港元）、南京圣和藥業(yè)股份有限公司，該類藥物都在臨床研究的早期階段，但目前暫無相關(guān)藥物上市。

此外，眾多國際知名公司布局了PRMT5賽道，如強生（JNJ，股價176.94美元，市值4656億美元）、安進（AMGN，股價243.51美元，市值1300.83億美元）、輝瑞（PFE，股價50.66美元，市值2842.48億美元）等。其中，進展最快2個分子處于臨床I/II期研究階段，其余的或是剛進入臨床研究，或是仍處于臨床前開發(fā)階段。

對于公司為何選擇布局PRMT5靶點，先聲藥業(yè)也作出了回應，即以該藥物為中心，積極布局了新作用機制的腫瘤治療靶點，配合其他在研的抗腫瘤管線產(chǎn)品協(xié)同增效。

記者注意到，作為向創(chuàng)新與研發(fā)驅(qū)動轉(zhuǎn)型的制藥公司，先聲藥業(yè)近年來創(chuàng)新轉(zhuǎn)型勢頭高漲，不斷加大創(chuàng)新藥投入，對腫瘤、中樞神經(jīng)、自免等疾病領(lǐng)域的布局。

根據(jù)年報，公司2021年收入約50億元，同比增長約10.9%，年內(nèi)利潤約14.99億元，同比增長約125.6%。自2019年起，先聲藥業(yè)創(chuàng)新藥收入連年走高，2019、2020年度該部分收入在總收入中占比分別為32.9%、45.1%，2021年創(chuàng)新藥收入占比高達62.4%，創(chuàng)歷史新高。

與之匹配的是公司多款創(chuàng)新產(chǎn)品的商業(yè)化成果。截至目前，先聲藥業(yè)已上市五款創(chuàng)新藥，分別為恩度、艾得辛、恩瑞舒、先必新和恩維達。其中，獲批用于腦卒中治療的自研創(chuàng)新藥先必新2021年銷售額超15億元，增長強勢；合作創(chuàng)新藥恩維達作為全球首個皮下注射的PD-(L)1，于2021年11月成功獲批上市，為公司貢獻新的業(yè)務增長點。

此外，2021年年報顯示，公司正就17種潛在創(chuàng)新藥開展20項注冊性臨床研究。

6月29日，先聲藥業(yè)方面通過微信對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，公司在創(chuàng)新藥研發(fā)上的戰(zhàn)略選擇是回避適應癥扎堆，靶點重疊的me-too類藥物的紅海競爭，以臨床價值為導向，差異化開發(fā)高創(chuàng)新性的產(chǎn)品，參與國際競爭，打造具有全球競爭力的產(chǎn)品管線和研發(fā)團隊。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-401491749