先聲藥業(yè)PRMT5抑制劑I期試驗(yàn)完成首例患者用藥 “合成致死”基因抗癌賽道緣何火熱？

每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 魏官紅    

近年來，隨著基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，通過基因篩選挖掘“合成致死”基因抗癌的“黃金搭檔”，已成為抗腫瘤精準(zhǔn)治療藥物開發(fā)的熱門方向。

6月27日，先聲藥業(yè)（HK02096，股價(jià)8.68港元，市值229.75億港元）宣布，公司“合成致死”機(jī)制的抗腫瘤創(chuàng)新藥——口服蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）抑制劑（分子代號(hào)：SCR-6277，項(xiàng)目號(hào)：SIM0272，產(chǎn)品代號(hào)：SCR-6920）I期臨床試驗(yàn)在山東省腫瘤醫(yī)院完成首例患者用藥。

根據(jù)先聲藥業(yè)科學(xué)家在2022年AACR（美國癌癥研究協(xié)會(huì)）年會(huì)上的口頭報(bào)告，PRMT5抑制劑在肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多種癌癥中過度表達(dá)，與多數(shù)的癌癥進(jìn)展和預(yù)后差相關(guān)。

值得注意的是，目前全球暫無相關(guān)藥物上市。這也意味著，先聲藥業(yè)正手持一款重磅創(chuàng)新藥。但是，目前仍有許多難題需要克服，例如，全球在研PRMT5抑制劑已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，此類藥物可能存在的主要?jiǎng)┝肯拗菩远靖狈磻?yīng)是靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒性。

抗癌新藥PRMT5抑制劑引關(guān)注，“合成致死”精準(zhǔn)刺殺癌細(xì)胞

1922年，美國遺傳學(xué)家卡爾文在研究果蠅時(shí)偶然注意到，發(fā)生pd或Pdr基因突變的果蠅正常存活，但如果pd和Pdr雙基因突變，果蠅則不能存活。

經(jīng)過進(jìn)一步研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人體也存在類似的配對(duì)基因，單獨(dú)一種基因失活并不影響細(xì)胞生存，但如果兩個(gè)基因都失活則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。兩個(gè)基因的同時(shí)失活共同“合成”了該細(xì)胞的死亡，即“合成致死”。

盡管目前被發(fā)現(xiàn)的合成致死基因并不多，但潛在的腫瘤治療市場(chǎng)非常廣闊。以PARP抑制劑為例，由于PARP與乳腺癌易感基因BRCA是一對(duì)合成致死的搭檔基因，PARP抑制劑在乳腺癌和卵巢癌等BRCA突變瘤種上具有臨床治療效果。

根據(jù)先聲藥業(yè)微信公眾號(hào)今年1月的文章，全球共有6款PARP抑制劑獲批上市，預(yù)計(jì)至2030年將突破123億美元，我國PARP抑制劑市場(chǎng)規(guī)模也將達(dá)44億元。

因此，今年3月，先聲藥業(yè)SCR-6920膠囊的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療晚期實(shí)體瘤時(shí)，得到了市場(chǎng)廣泛關(guān)注。

根據(jù)先聲藥業(yè)微信公眾號(hào)，SCR-6920是公司自主研發(fā)的一款口服PRMT5抑制劑，與甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）共同構(gòu)成一對(duì)合成致死基因。SCR-6920對(duì)PRMT5活性抑制有高度選擇性和效力，在體外展現(xiàn)出對(duì)多種血液瘤和實(shí)體瘤細(xì)胞的增殖抑制活性，且單藥能顯著抑制多個(gè)小鼠CDX模型中的腫瘤生長(zhǎng)。

PRMT5抑制劑的作用機(jī)理 圖片來源：先聲藥業(yè)微信公眾號(hào)

不過，目前全球在研PRMT5抑制劑已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，此類藥物可能存在的主要?jiǎng)┝肯拗菩远靖狈磻?yīng)是靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒性。因此，開發(fā)腫瘤偏向性分布的PRMT5抑制劑，在提高療效的同時(shí)，有效降低血液暴露帶來的毒性，是開發(fā)新一代PRMT5抑制劑的新方向。

據(jù)先聲藥業(yè)臨床前研發(fā)高級(jí)總監(jiān)周峰博士在AACR年會(huì)上的口頭報(bào)告，SCR-6277是PRMT5高抑制活性和高選擇性抑制劑，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，SCR-6277傾向于分布在腫瘤內(nèi)，腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度（T/P）比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右，這意味著SCR-6277在獲得更好抑瘤效果的同時(shí)，具有更低的血漿暴露量，可以最大程度降低靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒性。

此外，PRMT5的異常活化會(huì)導(dǎo)致多種靶向藥物的耐藥性。研究表明，CDK4/6及I型PRMT抑制劑與SCR-6277聯(lián)用后，可有效克服耐藥性，協(xié)同增效。

I期臨床試驗(yàn)完成首例患者用藥，探索適用瘤種和優(yōu)勢(shì)人群

6月27日，先聲藥業(yè)微信公眾號(hào)宣布PRMT5抑制劑項(xiàng)目開放、多中心I期臨床試驗(yàn)在山東省腫瘤醫(yī)院完成首例患者用藥。

文章顯示，該研究由山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士牽頭開展，分為Ia和Ib期，Ia期為劑量探索階段，旨在評(píng)估SCR-6277的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步臨床療效，Ib期為II期推薦劑量水平在晚期實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的進(jìn)一步安全性和療效探索。

6月29日上午，山東省腫瘤醫(yī)院I期臨床研究中心主任醫(yī)師孫玉萍在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者電話采訪時(shí)，對(duì)合成致死機(jī)制、血液毒性和I期臨床研究的目標(biāo)和意義進(jìn)行了詳細(xì)解讀。

孫玉萍表示，合成致死的機(jī)制簡(jiǎn)單來說就是一個(gè)基因突變導(dǎo)致的功能失活不能影響細(xì)胞的存活，兩個(gè)基因同時(shí)失活就會(huì)引起細(xì)胞死亡。這兩個(gè)基因互為“合成致死”的配對(duì)基因。

對(duì)于合成致死機(jī)制中的配對(duì)基因，孫玉萍做了一個(gè)形象的比喻，即細(xì)胞的一對(duì)基因可看作A地與B地之間的兩條通路，如果其中一條中斷，交通仍可以順暢；如果兩條都中斷，交通陷入癱瘓。相較正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞存在大量DNA復(fù)制與修復(fù)錯(cuò)誤，導(dǎo)致基因突變。多數(shù)腫瘤細(xì)胞至少存在一個(gè)或多個(gè)“合成致死”的靶標(biāo)。

這也意味著，如果運(yùn)用“合成致死”配對(duì)基因的抑制劑藥物，抑制配對(duì)基因的正常表達(dá)，腫瘤細(xì)胞將會(huì)死亡；在正常細(xì)胞中，一對(duì)正常基因中僅有一個(gè)被抑制，另一個(gè)仍可保證細(xì)胞生存。從而達(dá)到精準(zhǔn)刺殺腫瘤細(xì)胞的目的。

但是，一些在臨床前期和臨床效果得到驗(yàn)證的“合成致死”基因抑制劑，相對(duì)比較明顯的毒性是血液毒性反應(yīng)。

據(jù)孫玉萍介紹，骨髓正常增生是維持人體血細(xì)胞新陳代謝的必需條件，增殖分裂較明顯，與腫瘤細(xì)胞有相似之處，因此血細(xì)胞數(shù)量受靶向性抗癌藥影響較大。此外，消化道黏膜細(xì)胞分裂較明顯，是受靶向性藥物影響較大的第二類細(xì)胞。

這意味著，如果想減少該類藥物的血液毒性反應(yīng)，需要選擇在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)更強(qiáng)的基因靶點(diǎn)，在臨床前研究中要注重藥物靶點(diǎn)的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-400077451

從先聲藥業(yè)PRMT5抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)看，孫玉萍認(rèn)為，其靶點(diǎn)的選擇性強(qiáng)，因此，在降低靶點(diǎn)相關(guān)的血液毒性方面表現(xiàn)較好。

對(duì)于I期臨床試驗(yàn)，孫玉萍表示，其主要評(píng)估藥物在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代特征和初步臨床活性。其中，安全性是首位，耐受性是指研究病人可接受的藥物劑量范圍，藥代特征是研究藥物在人體內(nèi)的代謝特征，臨床活性則是對(duì)療效的初步探索，后三者共同決定了II期推薦劑量水平，并且也將探索PRMT5抑制劑的瘤種或優(yōu)勢(shì)人群。

在后續(xù)II期試驗(yàn)中，試驗(yàn)人員將運(yùn)用這一劑量水平在特定瘤種或優(yōu)勢(shì)人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究，驗(yàn)證藥物的安全性和療效。

此外，孫玉萍稱，從理論上講，“合成致死”機(jī)制下所有靶向性藥物都存在耐藥性問題，而聯(lián)合用藥治療效果會(huì)更好，但具體效果還需要后續(xù)另外的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

全球暫無同類藥物上市，PRMT5抑制劑助推先聲藥業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型

據(jù)孫玉萍介紹，目前，不少國外藥企也已布局PRMT5靶點(diǎn)，其中具有代表性的國內(nèi)企業(yè)包括先聲藥業(yè)、石藥集團(tuán)（HK01093，股價(jià)7.63港元，市值910.5億港元）、南京圣和藥業(yè)股份有限公司，該類藥物都在臨床研究的早期階段，但目前暫無相關(guān)藥物上市。

此外，眾多國際知名公司布局了PRMT5賽道，如強(qiáng)生（JNJ，股價(jià)176.94美元，市值4656億美元）、安進(jìn)（AMGN，股價(jià)243.51美元，市值1300.83億美元）、輝瑞（PFE，股價(jià)50.66美元，市值2842.48億美元）等。其中，進(jìn)展最快2個(gè)分子處于臨床I/II期研究階段，其余的或是剛進(jìn)入臨床研究，或是仍處于臨床前開發(fā)階段。

對(duì)于公司為何選擇布局PRMT5靶點(diǎn)，先聲藥業(yè)也作出了回應(yīng)，即以該藥物為中心，積極布局了新作用機(jī)制的腫瘤治療靶點(diǎn)，配合其他在研的抗腫瘤管線產(chǎn)品協(xié)同增效。

記者注意到，作為向創(chuàng)新與研發(fā)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型的制藥公司，先聲藥業(yè)近年來創(chuàng)新轉(zhuǎn)型勢(shì)頭高漲，不斷加大創(chuàng)新藥投入，對(duì)腫瘤、中樞神經(jīng)、自免等疾病領(lǐng)域的布局。

根據(jù)年報(bào)，公司2021年收入約50億元，同比增長(zhǎng)約10.9%，年內(nèi)利潤約14.99億元，同比增長(zhǎng)約125.6%。自2019年起，先聲藥業(yè)創(chuàng)新藥收入連年走高，2019、2020年度該部分收入在總收入中占比分別為32.9%、45.1%，2021年創(chuàng)新藥收入占比高達(dá)62.4%，創(chuàng)歷史新高。

與之匹配的是公司多款創(chuàng)新產(chǎn)品的商業(yè)化成果。截至目前，先聲藥業(yè)已上市五款創(chuàng)新藥，分別為恩度、艾得辛、恩瑞舒、先必新和恩維達(dá)。其中，獲批用于腦卒中治療的自研創(chuàng)新藥先必新2021年銷售額超15億元，增長(zhǎng)強(qiáng)勢(shì)；合作創(chuàng)新藥恩維達(dá)作為全球首個(gè)皮下注射的PD-(L)1，于2021年11月成功獲批上市，為公司貢獻(xiàn)新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)。

此外，2021年年報(bào)顯示，公司正就17種潛在創(chuàng)新藥開展20項(xiàng)注冊(cè)性臨床研究。

6月29日，先聲藥業(yè)方面通過微信對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，公司在創(chuàng)新藥研發(fā)上的戰(zhàn)略選擇是回避適應(yīng)癥扎堆，靶點(diǎn)重疊的me-too類藥物的紅海競(jìng)爭(zhēng)，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，差異化開發(fā)高創(chuàng)新性的產(chǎn)品，參與國際競(jìng)爭(zhēng)，打造具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品管線和研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-401491749