世衛(wèi)認(rèn)定HPV疫苗“一針頂三針” 接種建議離實(shí)際落地到底有多遠(yuǎn)？

每經(jīng)記者 文巧  張凌霄    每經(jīng)實(shí)習(xí)記者 鄭雨航    每經(jīng)編輯 蘭素英    

看到群里有人上班路上就輕松搶到了HPV疫苗，寧凡（化名）心里有說不出的羨慕。

她已經(jīng)記不清自己在“約苗”公眾號訂閱過多少次了。九價HPV疫苗長期處于“一苗難求”的狀態(tài)，在二價和四價之間，出于保護(hù)效力考慮，她選擇了訂閱四價?？粗洗蔚挠嗛営涗浺亚蹇?，她嘆了口氣，又開始新一輪訂閱。

4月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布消息稱，對于預(yù)防由人乳頭瘤病毒（HPV）引發(fā)的宮頸癌，接種一劑HPV疫苗的效果與接種兩劑或三劑HPV疫苗的效果相當(dāng)。

聞此，寧凡心中升騰起了一絲希望的曙光：以后預(yù)約HPV疫苗是不是就沒那么難了？重啟希望之余又生出些許擔(dān)憂——單劑次疫苗的保護(hù)效力能達(dá)到同等水平嗎？保護(hù)力能持續(xù)多久？

對于已經(jīng)接種過一劑的張敏（化名），她此時正在糾結(jié)到底要不要接種后面的劑次，畢竟價格確實(shí)不便宜。

實(shí)際上，業(yè)界對于HPV疫苗單劑次效果的研究早在多年前就已開始進(jìn)行。在對肯尼亞、坦桑尼亞、哥斯達(dá)黎加等開展的臨床試驗(yàn)表明：僅接種一針HPV疫苗，女性體內(nèi)也可檢測到HPV-16/18（編者注：16和18兩種病毒造成了70%的宮頸癌病例）抗體，與多劑接種相比，對HPV-16/18感染的保護(hù)效力相似。

作為全球衛(wèi)生領(lǐng)域最大的國際非營利組織之一，美國帕斯適宜衛(wèi)生科技組織（PATH）的一份報告顯示，減少劑量所提供的保護(hù)持續(xù)時間是確定HPV疫苗接種的影響和效果的關(guān)鍵因素。但到目前為止，已有的針對單劑HPV疫苗的研究雖然表明單劑疫苗的有效性，但并未明確給出疫苗保護(hù)的持續(xù)時間。

全球醫(yī)藥巨頭默沙東方面在回應(yīng)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者置評請求時稱，疫苗的接種方案應(yīng)基于嚴(yán)格的科學(xué)論證。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-501196922

世衛(wèi)SAGE的權(quán)威性

根據(jù)WHO官網(wǎng)信息，WHO免疫戰(zhàn)略咨詢專家組(SAGE) 4月4日至7日召開會議，對過去幾年的單劑次人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗接種療效研究進(jìn)行了審議，認(rèn)為單劑次HPV疫苗接種方案可以有效預(yù)防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，此次世衛(wèi)組織關(guān)于單劑次HPV接種方案的建議來自于世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略咨詢專家組（SAGE），公開資料顯示，SAGE成立于1999年，是世衛(wèi)在疫苗和免疫方面的主要咨詢小組，側(cè)重于政策導(dǎo)向，主要就包括疫苗和技術(shù)、研究和開發(fā)、免疫服務(wù)的提供及其與其它衛(wèi)生干預(yù)措施之間的關(guān)聯(lián)向世衛(wèi)提出建議。SAGE 每年至少召開兩次會議。

世衛(wèi)組織的接種建議具有十分重要的參考性。美國帕斯適宜衛(wèi)生科技組織（PATH）曾在其報告中提到，“HPV疫苗已獲得許可十多年，最初是在6個月內(nèi)提供三劑方案，在SAGE于2014 年對證據(jù)進(jìn)行審查后，針對 15 歲以下個體開始實(shí)行兩劑方案。”

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者同時留意到，WHO公布建議的當(dāng)天，全球權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》也刊登了一篇名為《單劑次HPV疫苗接種對非洲年輕女性的功效分析》（Efficacy of Single-Dose Human Papillomavirus Vaccination among Young African Women）的研究報告。

研究基于肯尼亞一項(xiàng)對2275名15~20歲的女性進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)，參與者性行為活躍且有不超過5個終生伴侶，HIV陰性，沒有HPV疫苗接種史，無妊娠，沒有子宮切除術(shù)或免疫抑制性疾病史。她們被分為三組，分別接種2價HPV疫苗、9價HPV疫苗和腦膜炎球菌疫苗。隨訪時間為2018年12月至2021年6月。（對于為何選擇腦膜炎球菌疫苗接種作為對照組，研究團(tuán)隊(duì)表示，因?yàn)槟X膜炎球菌抗體具有潛在的臨床意義，并且對HPV實(shí)驗(yàn)結(jié)果無影響。）

通過18個月的隨訪結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，單劑次HPV疫苗在預(yù)防宮頸癌方面非常有效，類似于多劑次方案。

不過，研究強(qiáng)調(diào)，還需要更多的研究測試疫苗效力的持續(xù)時間。

據(jù)PATH消息，目前還有另外5項(xiàng)研究正在南非、哥斯達(dá)黎加、泰國和岡比亞開展，未來幾年或?yàn)樾袠I(yè)帶來有關(guān)單劑次HPV疫苗的有效性和持續(xù)效力的更多信息。

世衛(wèi)組織公開數(shù)據(jù)顯示，95%的宮頸癌由HPV病毒引起，是全球女性中發(fā)病率第四的癌癥。90%的女性生活在中低收入國家，80%的死亡發(fā)生在非洲。WHO助理總干事Nothemba Simelela表示，單劑次方案成本更低，占用資源少，管理更方便，節(jié)約的財政和人力資源可用于其他衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。

單劑次疫苗的保護(hù)能持續(xù)多久？

在WHO發(fā)布單劑次HPV疫苗的建議后，關(guān)于“單劑HPV疫苗要落地了”的討論聲持續(xù)不斷。

實(shí)際上，業(yè)界對于HPV疫苗單劑次效果的研究早在多年前就已經(jīng)開始進(jìn)行。除了上面提到的肯尼亞KEN SHE試驗(yàn)，還有坦桑尼亞DoRIS試驗(yàn)、印度IARC試驗(yàn)、哥斯達(dá)黎加HPV Vaccine Trial試驗(yàn)。上述試驗(yàn)證據(jù)表明僅接種一針HPV疫苗，女性體內(nèi)也可檢測到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對HPV-16/18感染的保護(hù)效力相似。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，今年2月，英國疫苗接種和免疫聯(lián)合委員會同意，現(xiàn)在有足夠的臨床證據(jù)建議將 14 歲以下青少年的接種時間表從兩劑4價HPV疫苗更改為單劑。此建議基于此前印度IARC試驗(yàn)和哥斯達(dá)黎加HPV Vaccine Trial試驗(yàn)的結(jié)果。“證據(jù)有力地表明，一劑二價或四價疫苗將提供10多年的抗感染和臨床終點(diǎn)保護(hù)。”該委員會官網(wǎng)上這樣寫道。

不過，從全球不同國家和地區(qū)制定的HPV疫苗接種指南來看，已發(fā)布相關(guān)指南的多數(shù)國家針對HPV疫苗的接種劑次均為兩劑和三劑接種。

具體而言，從國內(nèi)來看，目前中國境內(nèi)上市的四價和九價HPV疫苗免疫程序?yàn)槿齽┐危摲桨甘腔谥袊硟?nèi)臨床研究數(shù)據(jù)獲批的適應(yīng)癥。針對中國人群的兩劑次接種、單劑次接種、或其它未經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫程序的有效性及安全性，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

國際上，以美國為例，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）建議所有 11~12歲的孩子接種兩劑 HPV 疫苗，中間相隔至少六個月，取代先前推薦的三劑接種方案。年齡為9~10 歲兒童和13~14 歲的青少年也能夠按照更新版兩劑方案接種疫苗。在15~26 歲期間才開始注射系列疫苗的青少年和青年人，應(yīng)繼續(xù)接種第三劑疫苗。

對于大眾來說，單劑次HPV疫苗的大范圍推廣到底還有多遠(yuǎn)呢？

記者注意到，PATH在2020年發(fā)布的一篇報告《對單劑次 HPV 疫苗接種現(xiàn)有證據(jù)的技術(shù)綜述》（Technical synthesis of current, published evidence on single-dose HPV vaccination）中寫道，在對葛蘭素史克2價HPV疫苗和默沙東4價HPV疫苗接種進(jìn)行比較分析后發(fā)現(xiàn)，兩劑HPV 疫苗可顯著降低癌癥發(fā)病率，延長質(zhì)量調(diào)整生命年，不過在10 年、20年、30年后疫苗保護(hù)力逐步減弱。然而，第三劑的增量效益差異很大，具體取決于兩劑次保護(hù)的持續(xù)時間。

該報告也由此得出結(jié)論，“初步研究表明，減少劑量所提供的保護(hù)持續(xù)時間是確定HPV疫苗接種的影響和效果的關(guān)鍵因素。”

基于此，單劑次HPV疫苗提供的保護(hù)持續(xù)時間將會是決定單劑疫苗是否能廣泛推行的決定因素之一。而到目前為止，已有的針對單劑次HPV疫苗的研究雖然表明單劑次疫苗的有效性，但并未明確給出疫苗保護(hù)的持續(xù)時間。

實(shí)際上，在2021年時，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的前述研究論文已經(jīng)發(fā)表了預(yù)印文本。當(dāng)時，研究的共同負(fù)責(zé)人、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院全球健康教授Ruanne Barnabas認(rèn)為，還需要做更多的研究來確定這種保護(hù)能持續(xù)多久。

若我們再追溯到2015年，由美國國家癌癥研究所和葛蘭素史克公司贊助的對兩項(xiàng)HPV疫苗功效試驗(yàn)的分析表明，單劑次疫苗能在4年后提供與兩劑次或三劑次大致相同的抗病毒保護(hù)作用。在未注射HPV疫苗（Cervarix）后續(xù)兩劑次的女性身上，仍可看到對于致癌HPV類型 16 和18 高達(dá)85.7%的保護(hù)率。但是，在預(yù)防幾種不太常見的致癌 HPV 類型——31、33 和 45 方面，三劑次比單劑次或兩劑次更有效。

HPV疫苗接種緩慢背后：供應(yīng)不足、成本高

SAGE主席Cravioto博士表示，SAGE此次建議是為了能夠讓更多的女性得到接種。單劑次HPV疫苗接種建議可幫助WHO更快實(shí)現(xiàn)2020年提出的消除宮頸癌建議，即到2030年，90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。

據(jù)悉，在全球范圍內(nèi)，HPV疫苗的接種速度一直很慢，2020年HPV兩劑疫苗的全球覆蓋率僅為13%。HPV疫苗接種緩慢和覆蓋率低的背后，主要是供應(yīng)不足、接種成本高等因素。據(jù)聯(lián)合國兒童基金會，全球HPV疫苗緊缺狀態(tài)或持續(xù)至2024年。

以目前國內(nèi)的HPV疫苗定價為參考，進(jìn)口二價疫苗約為600元/支，三針全部接種費(fèi)用約1800元左右；進(jìn)口四價疫苗約為800元/支，三針全部接種費(fèi)用約2400元左右；進(jìn)口九價疫苗約為1300元/支，三針全部接種費(fèi)用約3900元左右。國產(chǎn)二價疫苗為349元/支，9-14歲人群只需接種兩針，相較之下更具價格優(yōu)勢。

前述《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究報告提出，在有效性差不多的前提下，中低收入國家疫苗覆蓋率低下的部分原因是向女孩提供標(biāo)準(zhǔn)多劑量疫苗的時間成本和費(fèi)用過高。與多劑次接種相比，單劑次接種可以將接種成本減半，既可以增加疫苗的覆蓋率，也可以簡化后續(xù)工作。

根據(jù)SAGE當(dāng)前建議，9-14歲女孩接種單劑次或兩劑次；15-20歲年輕女性接種單劑次或兩劑次；21歲以上女性接種兩劑次（間隔6個月）。SAGE建議各國現(xiàn)在對于9-14歲女性的HPV疫苗免疫程序可在單劑次或兩劑次之間進(jìn)行選擇。

對于免疫功能低下的個體，包括HIV感染者，至少接種兩劑次，如果可行，應(yīng)接種三劑次。SAGE強(qiáng)調(diào)，對于免疫力低下的群體如果減少劑次是否能提供保護(hù)需要更多的證據(jù)。

在實(shí)際情況下，一款疫苗產(chǎn)品免疫程序的實(shí)操變更還需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證積累，因此耗時很長。WHO的建議能否真正推行，仍要面臨與相關(guān)HPV疫苗廠商之間的博弈。SAGE會議紀(jì)要中就提到，在修訂關(guān)于 HPV 疫苗接種的立場文件之前，世衛(wèi)組織將對利益相關(guān)者進(jìn)行就這些重要的政策變化進(jìn)行磋商。

疫苗生產(chǎn)商的態(tài)度

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，截至目前，全球獲批上市的HPV疫苗共有5款。

2006 年 6 月，默沙東生產(chǎn)的四價疫苗Gardasil獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為全球范圍內(nèi)首個上市的HPV疫苗。2007 年 9 月，英國批準(zhǔn)了葛蘭素史克公司生產(chǎn)的二價疫苗Cervarix。2014 年 12 月，默沙東上市了預(yù)防范圍更廣的九價疫苗Gardasil 9。2019 年 12 月，廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司與廈門大學(xué)聯(lián)合研制的二價疫苗馨可寧獲批上市，也成為了國內(nèi)首個獲批的HPV疫苗。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-500982688

國內(nèi)沃森生物旗下公司玉溪澤潤研發(fā)的二價HPV疫苗沃澤惠今年3月也獲得了國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，但值得注意的是，距離該疫苗真正上市尚需一段時間。在4月6日的業(yè)績說明會上，沃森生物董事會秘書張荔稱，公司二價HPV疫苗預(yù)計二季度內(nèi)可以獲得產(chǎn)品批簽發(fā)，目前已陸續(xù)在開展國內(nèi)各個省市的準(zhǔn)入工作。

長期以來，全球HPV疫苗市場都處于被默沙東和葛蘭素史克兩個寡頭壟斷的局面，HPV疫苗的銷售也的確為兩家公司帶來了可觀的收入，甚至推動了默沙東公司的總體收入增長。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者查閱默沙東的2021年財報了解到，去年該公司的兩款HPV疫苗為其帶來了56.7億美元的收入，同比增長44%，占總收入的11%，為其全年收入贏得17%的增長作出了重要貢獻(xiàn)。值得注意的是，默沙東在其財報中稱，中國市場的強(qiáng)勁需求增長在去年第四季度推高了其疫苗銷售量。默沙東的四價HPV疫苗和九價HPV疫苗分別在2017年和2018年獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品注冊批件，而智飛生物為中國境內(nèi)獨(dú)家代理商。

葛蘭素史克公司則受HPV業(yè)務(wù)影響較小，記者注意到，在該公司的2021年全年財報中，其HPV疫苗Cervarix在去年帶來了1.38億美元的收入，但只占疫苗板塊收入的2%，占總收入的0.4%。

對于世衛(wèi)組織單劑次疫苗接種建議，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》向兩家公司發(fā)去了采訪。

默沙東方面稱，疫苗的接種方案應(yīng)基于嚴(yán)格的科學(xué)論證。默沙東的四價和九價HPV疫苗在保護(hù)效力、保護(hù)效果、安全性和保護(hù)作用持久性方面積累了大量的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)，并于2017年、2018年先后獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)上市。目前中國境內(nèi)上市的四價和九價HPV疫苗免疫程序?yàn)槿齽┐?，該方案是基于中國境?nèi)臨床研究數(shù)據(jù)獲批的適應(yīng)癥。

目前，默沙東的四價和九價HPV疫苗在中國境外某些市場已獲批兩劑次免疫程序用于青少年接種。為了進(jìn)一步證實(shí)在中國人群中兩劑次HPV疫苗接種免疫程序的有效性及安全性，默沙東在中國境內(nèi)正在不同年齡的女性及男性人群中開展多項(xiàng)兩劑次HPV疫苗接種免疫程序臨床研究，并正在開展大量基于人群的真實(shí)世界研究，用科學(xué)的證據(jù)來幫助更多人群盡早受益于HPV疫苗。針對中國人群的兩劑次接種、單劑次接種、或其它未經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫程序的有效性及安全性，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

葛蘭素史克產(chǎn)品部則向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者透露，目前暫未收到與HPV疫苗研發(fā)和更新的信息。 

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)-500982688