掘金創(chuàng)新藥｜貝達(dá)藥業(yè)口服小分子PD-L1抑制劑獲批臨床 博銳生物遞交首個(gè)生物創(chuàng)新藥上市申請

每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 魏官紅    

《掘金創(chuàng)新藥》由每日經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)合藥渡數(shù)據(jù)共同推出，旨在解讀新藥研發(fā)進(jìn)展與趨勢，剖析產(chǎn)品競爭力與市場前景，洞察醫(yī)藥資本脈絡(luò)，見證醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年1月10日至16日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）共收到14家上市公司（含上市公司控股公司）提交的16個(gè)化學(xué)新藥、治療用生物制品新藥申請。

一周新藥申請

上市公司方面，綠葉制藥（02186.HK）提交1個(gè)臨床申請和1個(gè)生產(chǎn)申請；海正藥業(yè)（600267.SH）旗下博銳生物和海正生物各提交1個(gè)生產(chǎn)申請。

百奧泰(688177.SH)、石藥集團(tuán)(01093.HK)、樂普醫(yī)療(300003.SZ)旗下樂普醫(yī)藥、加科思(01167.HK)、東陽光藥(01558.HK)、康方生物(09926.HK)、三生國健(688336.SH)、藥明巨諾(02126.HK)各提交1個(gè)臨床申請；我武生物(300357.SZ)、科倫藥業(yè)(002422.SZ)、貝達(dá)藥業(yè)(300558.SZ)、中國生物制藥（01177.HK)旗下正大天晴各提交1個(gè)生產(chǎn)申請。

一周熱評：

1.貝達(dá)藥業(yè)口服小分子PD-L1抑制劑獲批臨床 PD-L1“扎堆”劑型創(chuàng)新

1月16日，貝達(dá)藥業(yè)公告稱，公司申報(bào)的BPI-371153膠囊擬用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者治療的藥品臨床試驗(yàn)已獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書。

BPI-371153為貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的口服小分子PD-L1抑制劑。貝達(dá)藥業(yè)在公告中稱，相較于PD-1/PD-L1抗體類藥物，口服小分子PD-L1抑制劑可能具有相似的臨床益處，且服用方便、生產(chǎn)成本更低、藥物可及性亦大幅改善。截至目前，全球尚無小分子PD-L1抑制劑獲批上市，BPI-371153屬于“境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥”。

行業(yè)洞察：

給藥方式的更新或意味著PD-L1藥物的競爭已經(jīng)進(jìn)入“下一階段”。

藥渡數(shù)據(jù)顯示，截至目前，國內(nèi)共有12款PD-1/PD-L1上市，其中包括6款國產(chǎn)PD-1、2款國產(chǎn)PD-L1（康寧杰瑞的恩沃利單抗和基石藥業(yè)的舒格利單抗）、2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口PD-L1（羅氏的阿替利珠單抗和阿斯利康的度伐利尤單抗）。處于申請上市階段的有6款，包括兆科藥業(yè)的首克注利單抗、科倫藥業(yè)的泰特利單抗及恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利單抗。處于臨床一、二、三期的藥物分別有60款、44款和17款，且覆蓋單抗、雙/多抗、小分子等多種分子類型。從上市和申報(bào)數(shù)據(jù)來看，國產(chǎn)PD-L1進(jìn)入密集收獲期。

值得注意的是，除了適應(yīng)癥有所區(qū)隔，現(xiàn)有的PD-L1抑制劑已經(jīng)開始注重從給藥方式上尋求差異化。以康寧杰瑞恩沃利單抗為例，其采用皮下注射方式給藥，相較于傳統(tǒng)的靜脈滴注式給藥更具有安全性和依從性優(yōu)勢。

而BPI-371153則是以口服方式給藥，稱得上是這款PD-L1抑制劑的差異之處。券商研究報(bào)告顯示，PD-L1抑制劑口服給藥的方式有三大優(yōu)勢。包括給藥方便不用去醫(yī)院進(jìn)行注射給藥；可與其他口服抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥，構(gòu)成全口服治療方案；能及時(shí)調(diào)整給藥劑量，管理免疫相關(guān)不良事件。同時(shí)，口服劑型有利于更好地控制藥物生產(chǎn)成本。

但劑型的創(chuàng)新已是PD-L1廠家都看見的一個(gè)差異化方向。除貝達(dá)藥業(yè)外，紅日藥業(yè)、再極醫(yī)藥和阿諾醫(yī)藥均有口服小分子PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)獲批或申報(bào)。其中，紅日藥業(yè)的艾姆地芬已于2020年4月開展臨床，是國內(nèi)首個(gè)獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的口服PD-L1小分子抑制劑，目前正在開展臨床實(shí)驗(yàn)。再極醫(yī)藥口服PD-L1抑制劑MAX-10181片在2021年初在國內(nèi)獲批臨床，用于晚期實(shí)體瘤。阿諾生物的AN4005也已獲批臨床。

公司點(diǎn)評：

PD-L1“內(nèi)卷”的態(tài)勢明顯。貝達(dá)藥業(yè)的“前輩們”康寧杰瑞、基石藥業(yè)等均選擇了聯(lián)合外部企業(yè)推進(jìn)PD-L1產(chǎn)品的商業(yè)化。

以康寧杰瑞為例，其恩沃利單抗在中國大陸注冊上市后的獨(dú)家商業(yè)推廣由先聲藥業(yè)負(fù)責(zé)。在治療包括乙型肝炎在內(nèi)的所有病毒性疾病開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利則全部授予歌禮制藥，后者將支付首付款、開發(fā)、注冊、商業(yè)化里程碑付款及約15%至20%的梯度銷售額分成。

基石藥業(yè)早在2020年分別以最高4.8億美元（包括2億美元股權(quán)投資及2.8億美元里程碑付款）和13億美元（包括1.5億美元首付款及11.5億美元里程碑付款）的價(jià)格，將舒格利單抗的海內(nèi)外權(quán)益分別出讓給了輝瑞和EQRx。這也意味著基石藥業(yè)未來將不會(huì)直接參與舒格利單抗的銷售活動(dòng)。

而貝達(dá)藥業(yè)目前并未公布其口服小分子PD-L1抑制劑的商業(yè)化計(jì)劃，但在PD-L1競爭態(tài)勢直追PD-1的背景下，部分企業(yè)選擇讓渡商業(yè)權(quán)益提前收回研發(fā)成本。《掘金創(chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，雖然口服PD-L1抑制劑在給藥方式方面存在差異化，但PD-L1抑制劑競爭有邁向白熱化階段的趨勢，給藥方式的創(chuàng)新包括口服劑型的研發(fā)均在進(jìn)行中。貝達(dá)藥業(yè)的BPI-371153上市后，能在給藥方式的創(chuàng)新上擁有多少先發(fā)優(yōu)勢，還有待商榷。

但貝達(dá)藥業(yè)與部分還未有產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)不同的是，其目前已經(jīng)有產(chǎn)品在售。2018年至2020年，貝達(dá)藥業(yè)營收分別達(dá)到12.24億元、15.54億元、18.70億元，凈利潤分別達(dá)到1.67億元、2.31億元、6.06億元。作為填補(bǔ)國內(nèi)自主研發(fā)癌癥靶向藥物領(lǐng)域長期空白的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物，小分子靶向抗癌藥鹽酸?？颂婺釣槠錉I收貢獻(xiàn)超9成。

但在納入集采和競品仿制藥先后上市的背景下，貝達(dá)藥業(yè)也急需打造新的業(yè)績增長點(diǎn)。

2.博銳生物首個(gè)生物創(chuàng)新藥申報(bào)上市  同靶點(diǎn)藥物利妥昔單抗上市多年

1月11日，CDE官網(wǎng)顯示，海正藥業(yè)控股子公司博銳生物自主研發(fā)的1類創(chuàng)新型CD20單抗?jié)韶愅讍慰梗℉S006，商品名：安瑞昔）用于初治CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥上市申請獲受理。

公開資料顯示，DLBCL是起源于B淋巴細(xì)胞的一類存在較大異質(zhì)性的惡性腫瘤，也是全球最常見的成人非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL的30％~40％。

澤貝妥單抗是博銳生物申報(bào)上市的第5個(gè)產(chǎn)品，也是其首個(gè)申報(bào)上市的生物創(chuàng)新藥。

行業(yè)洞察：

目前國內(nèi)上市的CD20單抗包括羅氏的利妥昔單抗、奧妥珠單抗以及諾華的奧法妥木單抗。復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物的利妥昔單抗生物類似藥已獲批上市。神州細(xì)胞的利妥昔單抗生物類似藥目前處于申報(bào)上市階段。

作為治療淋巴瘤的基石類藥物，利妥昔單抗通常與化療藥物進(jìn)行聯(lián)用對淋巴瘤患者產(chǎn)生療效。但由于利妥昔單抗原研藥在中國市場上市多年，并先后納入國家醫(yī)保目錄，加之仿制藥的陸續(xù)上市，利妥昔單抗在中國市場的降價(jià)幅度較大。而2020年，羅氏利妥昔單抗在國內(nèi)的銷售額降幅超20%。目前，利妥昔單抗已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代。

博銳生物澤貝妥單抗的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，與美羅華（利妥昔單抗）相比，澤貝妥單抗具有不同的氨基酸序列和不同的結(jié)合表位。在體外生物學(xué)活性研究中表現(xiàn)出更強(qiáng)的ADCC活性；在人體藥代動(dòng)力學(xué)研究中表現(xiàn)出更大的穩(wěn)態(tài)分布容積和較低的血清藥物暴露水平；在人體藥效動(dòng)力學(xué)研究中具有對B細(xì)胞更持久的清除作用和對CD3+/CD8+T細(xì)胞更持久的激活作用。

公司點(diǎn)評：

澤貝妥單抗是博銳生物獲得NMPA受理的第一個(gè)1類創(chuàng)新型生物藥上市申請，也是博銳生物繼安佰特（英夫利西單抗）、安健寧（阿達(dá)木單抗）、安佰諾（注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）、安舒正（托法替布）獲批上市后，第5個(gè)申請上市的產(chǎn)品。

目前，博銳生物共有10多個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品在臨床研究階段，涉及靶點(diǎn)包括PD-L1/TGF-β（BR102）、CD73（BR101）、Her2（HS022/HS627）、SIRPα（BR105）等。涉及的技術(shù)包括單抗、雙抗、三抗、ADC、融合蛋白。其中BR110是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的抗CD3/CD19/CD20三抗產(chǎn)品。

在免疫疾病領(lǐng)域，博銳生物是臨床獲批及上市藥物數(shù)量較多的生物制藥企業(yè)之一。而在免疫疾病領(lǐng)域，國內(nèi)尚無標(biāo)簽明確的代表性企業(yè)。而多位醫(yī)藥行業(yè)人士曾對記者表示，免疫疾病是未來潛力較大的疾病領(lǐng)域。但目前國內(nèi)自免和腫瘤免疫市場用藥規(guī)模并不大。博銳生物CEO王海彬曾表示，在國內(nèi)自身免疫疾病領(lǐng)域，患者仍較習(xí)慣使用小分子藥物和中藥，生物制劑使用比例較低。原因包括對生物制劑認(rèn)識(shí)有待提高、生物制劑定價(jià)較高等原因。

據(jù)行業(yè)數(shù)據(jù)，2009年至2019年，免疫疾病藥物在Top100中占比由8%提升至27%，僅次腫瘤藥物?！毒蚪饎?chuàng)新藥》研究員認(rèn)為，蟬聯(lián)“藥王”地位多年的修美樂即免疫疾病藥物，隨著解決醫(yī)患認(rèn)知、支付方式等掣肘，免疫藥物市場有望迎來大規(guī)模增長。

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