抗癌藥超綱使用是“無奈之舉”還是“陰暗角落”？ 癌癥診療亂象背后暗藏創(chuàng)新藥市場之爭

每經(jīng)記者 陳星  金喆    實習生 林姿辰    每經(jīng)編輯 梁梟    

超適應癥用藥到底是腫瘤治療中的“無奈之舉”還是“陰暗角落”？

近日，針對當前癌癥治療亂收費現(xiàn)象，北京大學第三醫(yī)院（以下簡稱北醫(yī)三院）腫瘤內科醫(yī)生張煜發(fā)帖，揭露其中存在的諸多問題，闡述了目前的腫瘤治療亂象，并提出可能的解決方式，請求國家盡早設立醫(yī)療紅線，遏制腫瘤治療中的不良醫(yī)療行為。

張煜在文章中指出，有醫(yī)生濫用PD-1抑制劑，對于在胃癌術后、胰腺癌術后、腸癌術后、膽管癌術后明確不需要進行PD-1抑制劑治療的患者，錯誤地告知患者（PD-1抑制劑）可以明顯增加療效，從而誘導這些患者進行PD-1抑制劑治療。4月19日晚間，國家衛(wèi)健委回應稱，立即組織對有關情況和反映的問題進行調查核實，絕不姑息。

《每日經(jīng)濟新聞》記者在實際采訪研究過程中發(fā)現(xiàn)，超適應癥使用抗腫瘤藥物在腫瘤治療中由來已久。有三甲醫(yī)院腫瘤醫(yī)生對記者表示，超適應癥用藥有時也是“無奈之舉”。

從市場層面來看，隨著抗癌創(chuàng)新藥的大量上市，藥企的商業(yè)化競爭也進入白熱化，這難免會助推跨適應癥用藥，在這個灰色空間內，界限并不明確。

腫瘤醫(yī)生發(fā)文“揭開”隱秘利益鏈，官方回應：絕不姑息

“在絕大多數(shù)情況下，腫瘤的治療是不應該會人財兩空的，而應該治療效果比目前更好并且花費更少。”4月18日，北京大學第三醫(yī)院醫(yī)生張煜在知乎上的言論引爆輿論。

在那篇已被刪掉的文章中，身為腫瘤內科醫(yī)生的張煜“吐槽”了當前腫瘤治療中的諸多亂象。他認為，胡亂更改標準治療方案是腫瘤治療中危害最大的一種行為。很多抗腫瘤藥物本身非常好，卻被一些醫(yī)生甚至三甲醫(yī)院醫(yī)生濫用。

在文章中，張煜列舉了許多臨床實例來揭露“無良醫(yī)生”的慣用做法，每項都令網(wǎng)友瞠目結舌。例如，有醫(yī)生在對胃癌和腸癌患者進行術后輔助化療時，用洛鉑替代標準的奧沙利鉑，用雷替曲塞和被淘汰的去氧氟鳥苷替代標準的5-Fu類藥物，導致病人復發(fā)轉移率不同程度升高；也有醫(yī)生在對腸癌根治術后III期患者時，沒有任何指證就在化療基礎上加用貝伐珠單抗/西妥昔單抗，甚至加上沒有被批準用于治療腸癌的安羅替尼或阿帕替尼，造成復發(fā)轉移率輕度增加，死亡率增加；更有醫(yī)生在對明確不需要化療的患者時，故意夸大病情并采用輔助化療，盡管這樣做只能給患者帶來傷害，甚至可能增加復發(fā)轉移風險……

而對于張煜列舉的諸多藥物，記者注意到，近年來大火的PD-1抑制劑赫然位列其中。張煜在文章中寫道，胃癌術后、胰腺癌術后、腸癌術后、膽管癌術后明確不需要進行PD-1抑制劑治療的患者，有醫(yī)生錯誤地告知患者可以明顯增加療效，從而誘導這些患者進行PD-1抑制劑治療。

圖片來源：視覺中國

張煜的言論使PD-1跨適應癥用藥的話題重回大眾視野。

事實上，早在2019年就有研究者發(fā)現(xiàn)，并不是所有患者都適用免疫治療，在EGFR突變的患者中，就出現(xiàn)后線使用PD-1治療不但沒有控制住病情，反而加快惡化并迅速死亡的案例。

張煜在文章中闡述了目前的腫瘤治療亂象，提出可能的解決方式，并請求國家盡早設立醫(yī)療紅線，遏制腫瘤治療中的不良醫(yī)療行為。

在文章引起巨大討論后，張煜更新了知乎發(fā)文。他在更新后的文章中稱：“多數(shù)腫瘤有標準的初始一線治療和二線治療方案，經(jīng)過反復臨床探索和研究證實有效。醫(yī)生無權隨意給腫瘤患者制定獨特的初始一線治療方案，但是在標準方案反復失敗之后，可以詳細交代患者病情取得理解后，制定獨特的新方案……但如果是剛診斷患者的一線治療，必須遵守指南規(guī)范，想不遵守可以，醫(yī)生需要發(fā)起臨床試驗，經(jīng)過倫理委員會批準，并且要免費給患者使用，這是標準程序，非常嚴格。”

4月19日晚間，國家衛(wèi)健委對此回應稱，關注到“北醫(yī)三院腫瘤內科醫(yī)生反映腫瘤治療黑幕”有關網(wǎng)絡信息，立即組織對有關情況和反映的問題進行調查核實，絕不姑息。

國家衛(wèi)健委還表示，下一步，將持續(xù)推進腫瘤診療管理工作，進一步健全管理制度規(guī)范體系，加大監(jiān)督指導力度，確保相關要求落實到位，著力提升腫瘤診療規(guī)范化水平，維護人民群眾健康權益。

明星抗癌藥被“超綱使用”常見臨床

學術定義上，“超適應癥用藥”是指醫(yī)生用藥超出了藥品說明書的適應癥范圍。然而在臨床上，“超適應癥用藥”的情況卻并不少見。

廣東省人民醫(yī)院副院長吳一龍曾表示，新藥上市需要國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)臨床試驗結果審批，每個藥都有各自獲批的適應癥，國家規(guī)定必須按照適應癥來使用藥物，但是臨床上超適應癥使用的情況普遍存在。

四川省某腫瘤醫(yī)院的臨床醫(yī)生汪林（化名）在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時也表示，很多時候，腫瘤用藥其實是在“冒險”。“‘冒險的’不僅僅有病人，還有醫(yī)生。因為已有的治療規(guī)范是針對已經(jīng)明確的腫瘤病癥與治療的，但對于很多存在未知或復雜情況的癌癥治療來說，既定的治療規(guī)范不一定可以參考。因此，擺在醫(yī)生和患者面前的只有一條路，就是‘試’”。

張煜質疑的重點之一是一個在其看來不恰當?shù)闹委煼桨?mdash;—用卡培他濱、奧沙利鉑、培美曲塞、安羅替尼及他莫昔芬等藥物治療胃癌患者。張煜認為，上述培美曲塞、安羅替尼、乳腺癌用藥他莫昔芬等均屬于超適應癥用藥，不應該用于胃癌病例的治療。而在患者家屬微博中提到的3萬元一次的NKT免疫治療，除了臨床試驗外，并沒有批準進入臨床使用。

對此，汪林表示，其也在不同的病例身上使用過超適應癥的用藥。“這一點其實跟上面提到的理由類似，因為很多腫瘤患者的情況不一定跟用藥規(guī)范上的情況上完全一致，甚至在實踐中能遇到很多規(guī)范上沒有提到的情況。這種情況下，醫(yī)生只能查詢相關的文獻，看對應癥狀曾使用過什么藥物。這些藥物的使用可能是根據(jù)文獻案例來的、可能是根據(jù)同行交流而來，也有可能是根據(jù)醫(yī)生的診療經(jīng)驗得來，但它們并沒有寫進用藥規(guī)范或藥物說明書中”。

“但這不代表，這樣用藥是醫(yī)生為了牟利，明知無效而故意為之。這種畫等號的行為在我個人看來是不能接受的。”汪林強調。他還舉例稱，自己曾經(jīng)為治療某預判非常不好的腫瘤病人，而建議使用還在臨床試驗階段未上市的藥物，結果卻被這位病人家屬投訴到院辦。“遇到這種情況，其實醫(yī)生也很無奈”。

實際上，腫瘤的疾病特點決定了多數(shù)的腫瘤治療缺乏標準化的方案，醫(yī)生的個體化精準治療在腫瘤治療上十分常見。因此，腫瘤藥物的超適應癥使用現(xiàn)象也非常普遍。在全球范圍內，美國、德國、意大利等國家均允許超適應癥用藥。

在我國，國家衛(wèi)健委組織原國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會牽頭制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2018年版）》（以下簡稱《原則》），為醫(yī)生面臨特殊情況時指明了合理用藥的底線。在“特殊情況下的藥物合理使用”一部分，《原則》明確，在尚無更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)療機構應當制定相應管理制度、技術規(guī)范，對藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法進行嚴格管理。

也就是說，在國外已經(jīng)獲批的適應癥但國內暫未獲批的，仍可以在特殊情況下給予患者用藥。

吳一龍也曾闡述過同樣的看法。他表示，由于臨床上超適應癥使用的情況普遍存在。因此針對這個問題，我國將超適應癥重新定義為特殊情況下的使用，其含義是如果一個藥在國際上已經(jīng)有臨床試驗結果，國際上也已經(jīng)有藥品監(jiān)管部門批準適應癥，而中國因為各種情況，導致藥物已經(jīng)上市但某些適應癥還沒有獲批，在這種特殊情況下是可以使用的。

但吳一龍也強調，如果一個藥在國外和國內都沒有獲批適應癥，即使是病人要求，臨床醫(yī)生也不可以使用。原因是沒有循證醫(yī)學的證據(jù)，這是非常重要的臨床決策依據(jù)。

汪林對記者強調稱，超適應癥用藥應該從患者利益出發(fā)，嚴格遵循國家權威機構發(fā)布的指南、共識以及循證醫(yī)學的結果，存在嚴格的備案審批流程，確?；颊哂盟幇踩?，且在患者知情的情況下進行。“但這一點非常依賴于醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)與個人品德，沒有透明規(guī)范的統(tǒng)一標準去衡量醫(yī)生的超適應癥用藥是否合理”。

“在我看來，超適應癥用藥更像是‘劍走偏鋒’，可能收獲意外之喜，但也可能因為沒有足夠的案例經(jīng)驗和臨床依據(jù)，最后造成心理、生理和經(jīng)濟的多重打擊。”汪林最后說道。

暗藏抗癌創(chuàng)新藥市場之爭，藥企避而不談

實際上，政策對于超適應癥用藥的規(guī)范一直在路上。

2020年8月，國家藥監(jiān)局藥品評審中心公布了一則針對生物類似物適應癥外推的技術指導原則。該原則明確指出，生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥，外推需要根據(jù)所有證據(jù)進行科學證明。這一規(guī)定被業(yè)內認為給生物類似藥研發(fā)企業(yè)潑了一盆“冷水”。

有業(yè)內人士曾表示，生物類似藥在獲批一種適應癥后，在臨床“外推”適應癥，也就是將原研藥所有適應癥套用在自己身上，是非常常規(guī)的操作，有助于相關產(chǎn)品快速擴大市場。而以CDE發(fā)布上述指導原則為開端，國產(chǎn)生物類似藥臨床使用管理將越來越規(guī)范，這對這些產(chǎn)品的市場擴張也將形成挑戰(zhàn)。

同樣的命運也降臨在抗腫瘤藥身上。有臨床專家認為，抗腫瘤藥實際上還存在未知不確定性。因此，適應癥外推必須具有充分的證據(jù)支持，規(guī)范的監(jiān)測，以減少生物類似藥在臨床應用中的潛在風險。

然而，在適應癥數(shù)量很大程度上決定了藥品市場規(guī)模的背景下，超適應癥用藥成為一個并不少見的現(xiàn)象。以PD-1為例，在PD-1競爭日趨激烈的今天，搶占適應癥成為各家藥企搶占市場份額的重要手段，通過營銷擴大適應癥使用范圍的現(xiàn)象也屢次出現(xiàn)。

2018年，信達生物旗下PD-1抑制劑信迪利單抗注射液（達伯舒）上市時，就曾因涉及宣傳除獲批適應癥以外的癌癥種類引發(fā)非議。

彼時，達伯舒上市時的獲批適應癥為用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，屬于小癌種。但當時有自媒體在宣傳達伯舒時寫道，“不僅限于淋巴瘤，包括肺癌、肝癌、胃癌等多項癌種都在信迪利單抗的臨床范圍內。信迪利單抗在肺癌一線治療方面的Ib期臨床數(shù)據(jù)也可圈可點：針對非鱗非小細胞肺癌，信迪利單抗+培美曲塞/順鉑的客觀緩解率達到68.4%；針對鱗狀非小細胞肺癌，信迪利單抗+吉西他濱/鉑類的客觀緩解率達到64.7%，疾病控制率達到100%。”這種超適應癥的宣傳曾給達伯舒引來不少質疑。

同樣的情況還出現(xiàn)在君實生物旗下PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液（拓益）身上。上市時，拓益僅獲批一個適應癥即用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤。在今年以前，這也是拓益獲批的唯一一個適應癥。在我國，黑色素瘤患病人數(shù)雖然增長迅速，但總體而言仍屬于小癌種。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，2019年中國黑色素瘤新發(fā)病人數(shù)為7563人，發(fā)病率較低。2019年新發(fā)黑色素瘤病人中，既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤患者僅2400人，對應的市場規(guī)模較小。而目前，拓益在國內的零售價為7200元/240mg，考慮援助方案后第一年費用為10.08萬元。以10.08萬元/年的費用計算，2019年的新增市場約2.4億元。財報數(shù)據(jù)顯示，2019年君實生物PD-1產(chǎn)品銷售額為7.74億元，2020年全年則超10億元。由此看來，可能存在有其他病種的病人使用拓益的情況。

圖片來源：視覺中國

曾有業(yè)內人士接受媒體采訪表示，在合理用藥監(jiān)管不嚴時，部分藥品超適應癥用藥的收入，甚至可以達到總收入的40%。

眼下，PD-1的競爭勢頭愈演愈烈。據(jù)西南證券研報統(tǒng)計，預計未來2～3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過20個。中國是PD-1研發(fā)最為火熱的地區(qū)，全球154個在研PD-1中，85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達到55%。

在此情況下，PD-1市場空間一再縮水，價格一降再降。誰獲批的適應癥最多、產(chǎn)能最大、商業(yè)化能力最強，將具備顯著先發(fā)優(yōu)勢。有接近國內PD-1廠商人士對《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，臨床醫(yī)生在開具藥物時既遵循藥物使用規(guī)范，同時也有一定的主觀性。而其他國產(chǎn)PD-1廠商均表示，對超適應癥用藥這一問題不予置評。

如果說，超適應癥使用是包括PD-1在內的腫瘤藥的“水下競爭”，那么獲批適應癥數(shù)量的比拼則是看得見的PD-1們的競賽。據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計，國內獲批適應癥最多的是恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗，開展項目較多的適應癥包括肝癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和鼻咽癌；特瑞普利單抗開展項目較多的適應癥有黑色素瘤、肝癌、鼻咽癌和乳腺癌；替雷利珠單抗是肝癌、食管癌、尿路上皮癌和胃癌；信迪利單抗則是淋巴瘤和食管癌。

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