每經(jīng)數(shù)說(shuō)丨11月上半月新藥研發(fā)：CD47單抗PK安全性和耐受性，天境生物、信達(dá)生物、康方生物披露初步結(jié)果

每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)編輯 魏官紅    

丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)援引國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)顯示，11月1日～11月15日，中心共承辦460例申報(bào)進(jìn)度，其中受理化藥申請(qǐng)328項(xiàng)，中藥申請(qǐng)31項(xiàng)，抗體類(lèi)29項(xiàng)，血液制品相關(guān)18項(xiàng)，多肽13項(xiàng)，非抗體類(lèi)蛋白9項(xiàng)，疫苗類(lèi)8項(xiàng)，診斷試劑4項(xiàng)，細(xì)胞治療4項(xiàng)，微生物相關(guān)3項(xiàng)，基因治療1項(xiàng)。

回顧11月上半月，共有一類(lèi)新藥臨床申請(qǐng)數(shù)量30個(gè)，抗腫瘤藥物仍是主要研發(fā)方向?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者認(rèn)為，本階段新藥研發(fā)的亮點(diǎn)主要是天境生物、康方生物、信達(dá)生物相繼披露CD47藥物的臨床研究初步結(jié)果。

在基于同一靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥研發(fā)上，同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)更看重研發(fā)結(jié)果成色。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，天境生物、康方生物、信達(dá)生物相繼披露CD47藥物的臨床研究結(jié)果后，三家公司股價(jià)均有所上浮，天境生物當(dāng)日上漲8%，信達(dá)生物當(dāng)日上漲2%，康方生物當(dāng)日上漲3%。

每月要聞

天境生物、信達(dá)生物、康方生物相繼披露CD47靶點(diǎn)進(jìn)展

11月9日，天境生物在2020年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC2020）年會(huì)上公布了CD47抗體TJC4的早期臨床數(shù)據(jù)，在實(shí)體瘤中觀察到單藥療效，且劑量爬坡到30mg/kg仍無(wú)血液毒性，表現(xiàn)出極佳的治療潛力。

11月11日，信達(dá)生物宣布將在SITC2020線上年會(huì)以電子壁報(bào)形式公布其CD47單抗（IBI188，letaplimab）在美國(guó)開(kāi)展的單藥治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床研究（NCT03763149）的研究結(jié)果。

11月12日，康方生物發(fā)布公告，公司在SITC2020上公布了自主研發(fā)的下一代靶向CD47的人源化單克隆抗體(研發(fā)代號(hào)：AK117)的首次人體臨床研究進(jìn)展。

每經(jīng)點(diǎn)評(píng)：

CD47是一種在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞廣泛表達(dá)的膜糖蛋白，通過(guò)與免疫細(xì)胞上信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的N末端結(jié)合，發(fā)出“別吃我”的信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)破壞。CD47抗體療法目前主要分為三個(gè)研究方向：?jiǎn)嗡?、?lián)用治療性抗體藥物以及聯(lián)用T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑。

不過(guò)，CD47抗體的副作用——無(wú)法得到有效解決的貧血癥正是此前CD47領(lǐng)域一直不被看好的原因。除了腫瘤細(xì)胞，人體內(nèi)紅細(xì)胞的表面同樣廣泛表達(dá)CD47，這就使得CD47靶向藥物在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)紅細(xì)胞造成傷害，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血的副作用。

但因?yàn)槌伤幮圆缓?，此前已有多個(gè)CD47單抗臨床試驗(yàn)終止，后來(lái)的企業(yè)也更加重視如何解決血液學(xué)毒性問(wèn)題，將重點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)了產(chǎn)品的安全性和耐受性。

PK藥物安全性和耐受性

天境生物L(fēng)emzoparlimab：未發(fā)現(xiàn)溶血性貧血，實(shí)體瘤治療初顯臨床療效

天境生物在SITC2020上公布了試驗(yàn)的初步結(jié)果，在沒(méi)有任何預(yù)激給藥的情況下，Lemzoparlimab每周給藥，從最低劑量（1mg/kg）至最高劑量（30mg/kg）范圍內(nèi)顯示出良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性毒性和溶血性貧血。安全性之外，研究成果中還表現(xiàn)出療效信號(hào)，在30mg/kg劑量組的三例患者中，一例經(jīng)過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的患者在接受Lemzoparlimab治療后確認(rèn)部分緩解（PR）。

信達(dá)生物letaplimab：?jiǎn)嗡幨褂煤笳w貧血發(fā)生率為15%，3例3/4級(jí)不良反應(yīng)

信達(dá)生物在SITC2020上公布了其CD47單抗（IBI188，letaplimab）1a期臨床的研究成果。研究入組20例受試者設(shè)置7個(gè)劑量組，從0.1mg/kg至30mg/kg每周給藥1次。信達(dá)生物表示，安全性數(shù)據(jù)顯示了其CD47單抗整體耐受性良好，對(duì)其“安全性充滿信心”。

康方生物AK117：T-cell占位效果最優(yōu)，無(wú)貧血癥狀

康方生物公布了第二代CD47單抗AK117在澳洲臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究設(shè)置7個(gè)劑量組，從0.3mg/kg至45mg/kg，每周給藥1次，各隊(duì)列受試者對(duì)藥物耐受性良好，無(wú)劑量限制性毒性(DLT)事件發(fā)生。研究顯示，所有正在進(jìn)行的劑量爬坡隊(duì)列中未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀，因此與第一代產(chǎn)品相比，無(wú)需使用低劑量誘導(dǎo)。受試者外周血T細(xì)胞的CD47的受體占有率（RO）在3mg/kg隊(duì)列就已經(jīng)達(dá)到并維持在100%。

如果能夠解決貧血癥的難題，CD47抗體的前景又會(huì)如何？

自發(fā)現(xiàn)CD47可以作為新一代腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)以來(lái)，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)就未停止過(guò)。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球已有24家企業(yè)布局該靶點(diǎn)產(chǎn)品，不僅包括CD47單抗，還有針對(duì)CD47和其它靶點(diǎn)的雙特異性抗體，其中有10家為國(guó)內(nèi)企業(yè)。Forty Seven公司仍然走在研發(fā)前列，已進(jìn)入臨床II期。

國(guó)內(nèi)十家企業(yè)布局CD47靶點(diǎn)產(chǎn)品

從目前數(shù)據(jù)來(lái)看，CD47靶點(diǎn)在高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征表現(xiàn)出優(yōu)異響應(yīng)，但在非霍奇金淋巴瘤初步響應(yīng)并不高，實(shí)體瘤(如非小、胃癌、頭頸癌)早期響應(yīng)不理想，頭頸癌和胃癌早期響應(yīng)在20%左右。頭頸癌適應(yīng)癥，ALX148聯(lián)合帕博利珠單抗，總體響應(yīng)20%；胃癌適應(yīng)癥，ALX148聯(lián)合曲妥珠單抗，總體響應(yīng)21%。

從品種迭代來(lái)看，新一代CD47單抗的安全性和有效性數(shù)據(jù)無(wú)嚴(yán)重貧血出現(xiàn)，但尚未披露臨床相應(yīng)數(shù)據(jù)，還需要經(jīng)過(guò)一系列的挑戰(zhàn)和驗(yàn)證，讓我們拭目以待。

每月數(shù)讀

1、本期首次注冊(cè)上市的品種有3個(gè)

2、本階段申報(bào)的項(xiàng)目中，化藥仿制藥138項(xiàng)，化藥新藥/原研藥96項(xiàng)，生物制品新藥/原研藥32項(xiàng)，化藥改良型新藥2項(xiàng)，非原研/類(lèi)似藥生物制品22項(xiàng)，生物制品改良型新藥1項(xiàng)，生物制品類(lèi)似藥5項(xiàng)，暫時(shí)不明40項(xiàng)。

按成分治療領(lǐng)域排名，前五位是抗腫瘤藥物（62項(xiàng)），抗感染藥物（55項(xiàng)），免疫系統(tǒng)藥物（47項(xiàng)），神經(jīng)系統(tǒng)藥物（40項(xiàng)）和消化系統(tǒng)藥物（26項(xiàng)）。

本階段有1種藥品擬納入優(yōu)先審評(píng)審批品種，為西安楊森申報(bào)的2.2類(lèi)新藥達(dá)雷妥尤單抗注射液（皮下注射），該藥物為抗腫瘤藥物（生物制品新藥/原研藥），本階段已提交上市申請(qǐng)，擬優(yōu)先審評(píng)理由為“臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥”。

1款藥品正式納入優(yōu)先審評(píng)審批，為百濟(jì)神州申報(bào)的3.1類(lèi)新藥迪妥昔單抗注射液，該藥物為抗腫瘤藥物（非原研/類(lèi)似藥生物制品），本階段已提交上市申請(qǐng)，優(yōu)先審評(píng)理由為“國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評(píng)審批的情形”。

迪妥昔單抗適用于治療≥12月齡的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，這些患者既往接受過(guò)誘導(dǎo)化療且至少獲得部分緩解，并且隨后進(jìn)行過(guò)清髓性治療和干細(xì)胞移植治療；也適用于治療伴或不伴有殘留病灶的復(fù)發(fā)性或難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

3、本期共有一類(lèi)注冊(cè)新藥臨床申請(qǐng)30個(gè)（不含補(bǔ)充申請(qǐng)）

“每經(jīng)數(shù)說(shuō)丨新藥研發(fā)”由每日經(jīng)濟(jì)新聞編制，每半月發(fā)布一次。為避免我們資料收集過(guò)程中出現(xiàn)遺漏，請(qǐng)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)及時(shí)將創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展通報(bào)給我們，以便我們及時(shí)計(jì)入指數(shù)并計(jì)算權(quán)重。

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