“藥神”的故事：中國藥企這些年來的沉與浮

“正版藥進(jìn)醫(yī)保了，沒人吃印度藥了。”

電影《我不是藥神》結(jié)尾，販?zhǔn)塾《瓤拱┧幎慌腥甑?ldquo;徐崢”出了獄，被告知這一變化，他五味雜陳：“那挺好。”

現(xiàn)實中的眼下，中國產(chǎn)的“神藥”可能真的來了，但情況則復(fù)雜得多。

如果一切順利，第一批國產(chǎn)抗癌“神藥”——基于免疫療法、副作用極小的新型抗癌藥——距離正式上市，只有短短幾個月的時間。不是今年年底，就在明年年初。等待這一天到來的人，太多了。

張欣一直保存著一個生物疫苗冷藏箱。

箱里裝著兩年前她從香港背回來給患肺癌晚期的父親用的“K藥”（Keytruda）——一款已在美國上市、當(dāng)時在中國內(nèi)地仍“不合法”的抗癌藥。美國前總統(tǒng)卡特罹患的惡性黑色素瘤，從發(fā)現(xiàn)到被“治愈”，便是用它治好的。

然而，生活畢竟不是電影，張欣依然“眼睜睜地看著爸爸死了”——彼時，K藥尚未在中國大陸上市，醫(yī)生不能幫助張欣父親注射該藥物。

為癌癥痛苦的人正越來越多：一個八口之家出現(xiàn)一個癌癥患者的概率已經(jīng)超過了90%——中國人越活越長，而隨著年齡增長，基因突變導(dǎo)致癌變的幾率會陡然增加———中國每年新增的癌癥患者人數(shù)是430萬。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

中國制藥業(yè)過去一直做的都是仿制藥。“在過去的60年間，屬于中國原創(chuàng)新藥的只有3個半。而以美國為主的研發(fā)機構(gòu)總共開發(fā)了1200多種新藥。”亞盛醫(yī)藥董事長楊大俊曾公開表達(dá)研發(fā)中國新藥的迫切感。

但站在癌癥免疫療法新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，中國藥企第一次有了跟全球藥企同場競技、研發(fā)新藥的機會。

等待這一天的不僅是患者、藥企，還包括投資人乃至政府——港交所今年4月改革兩大政策，一項就是對生物醫(yī)藥企業(yè)上市大開綠燈：尚未有收益或盈利記錄、預(yù)期最低市值達(dá)15億港元的生物醫(yī)藥企業(yè)，就可以在香港上市了。

僅今年，3家生物醫(yī)藥公司已上市，預(yù)計仍有8家在排隊等待。這些公司頗為年輕，其中有6家企業(yè)于2010年后成立，邁博藥業(yè)更是成立于2015年。

資本前所未有地對新藥研發(fā)滿是熱情。據(jù)動脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，2017年全球醫(yī)療健康領(lǐng)域融資規(guī)模較2016年增長57%。在投資人對新藥企業(yè)的爭搶之中，出現(xiàn)了大量諸如亞盛醫(yī)藥一年估值翻8倍的事情。

也許，這中間就會長出中國的輝瑞。

在新藥即將大爆發(fā)的前夜，有理想，也有浮躁。

癌癥病人不夠用了

中國醫(yī)藥界正流轉(zhuǎn)著一句話：癌癥病人不夠用了。

藥企翻遍了大江南北。北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤科，櫥窗、走廊，到處貼滿了臨床試驗招募患者的信息。在烏魯木齊人民醫(yī)院也是如此——捷信醫(yī)藥對36氪說，有六七家藥企都在那做臨床實驗。捷信醫(yī)藥為16家藥企做患者招募，去年營收2700萬元，其中60%-70%為患者招募所得。

“過去大家都覺得參與試驗是去當(dāng)小白鼠，現(xiàn)在不一樣了，我在農(nóng)村的姐都知道臨床試驗了。”在唐山的一家醫(yī)院藥房工作的王翠玲對36氪說。對于無藥可醫(yī)的癌癥患者來說，早一天參與新藥臨床試驗或許意味著一線生機。

市值一度超過3000億元的中國醫(yī)藥第一股“恒瑞醫(yī)藥”，內(nèi)部設(shè)了“患者招募獎”，招到一個患者給3萬元。“他們事先堆積好病人資源，一拿到臨床批件就‘轟’地沖上去了。”一位接近恒瑞醫(yī)藥的人士告訴36氪。

由于不是所有患者都符合臨床試驗的條件——安吉麗娜·朱莉的乳腺癌基因突變（BRCA1突變），一般9個患者里只有1個是她的類型——因此藥企需要耗費15萬-20萬才能招募到一個成功入組臨床的病人，這個價格是過去的3-5倍。

藥企不能直接接觸醫(yī)生，這讓一些特殊的角色獲益——專有人將藥企臨床項目小卡片塞到醫(yī)生的口袋里。這些幫藥企向醫(yī)生要病人的“臨床協(xié)調(diào)員”，收入也變得可觀：他們以小時計費，一小時大約在400-500元。

爭搶病人背后，是因為癌癥成為了這個時代最“要命”，也最空白、亟待研發(fā)新藥的巨大市場。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

今年9月，張欣父親沒有用上的K藥——激活免疫系統(tǒng)，讓免疫細(xì)胞再度活躍并攻擊癌細(xì)胞，是癌癥治療迄今最新、副作用最小的藥——獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場，一天銷售一億元。幾乎整個醫(yī)藥圈都在朋友圈驚嘆這個記錄：“一個億？！太不可思議了！”。

K藥一天賣一億元，只是再次證明了患者對救命用的抗癌新藥有多饑渴。這是一個巨大的市場，而中國的藥企更早看到了這點。

“截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在開展過程中，全球研發(fā)熱度僅次于美國。”國家藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏曾公開表示。

“PD-1”是一個關(guān)鍵名詞。

在人類的癌癥百年抗?fàn)幨飞希?jīng)歷了從手術(shù)、放療、化療、靶向治療幾次重要的劃時代進(jìn)步?！段也皇撬幧瘛防锏目拱?ldquo;神藥”格列衛(wèi)，就是靶向治療時代的產(chǎn)物。格列衛(wèi)已經(jīng)于2013年過了專利保護期，可以生產(chǎn)仿制藥。

免疫療法則是人類抗癌歷史上最新的進(jìn)程。“免疫療法”就是基于“PD-1”，這是一種新被發(fā)現(xiàn)的、癌癥細(xì)胞攜帶的分子，用它去騙過攜帶“PD-L1”分子的免疫細(xì)胞，以逃避攻擊。

這也是為什么今年的諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎，頒給了“PD-1/PD-L1”的發(fā)現(xiàn)者。這個劃時代的抗癌發(fā)現(xiàn)，催生了一次全球范圍內(nèi)的抗癌新藥研發(fā)浪潮——從2014年第一個“PD-1”抑制劑上市開始，目前全球藥品市場共有160多種PD-1新藥獲得上市或上市審批中，有超過1500個PD-1抑制劑的臨床試驗項目同時開展。

中國藥企，第一次幾乎與世界同一時間，加入了這個熱潮。

歸國潮催生新藥企

在2008年之前，新藥企業(yè)中山康方的創(chuàng)始人夏瑜根本沒想過這輩子還會回到中國。她的成長軌跡和事業(yè)發(fā)展符合一個典型科研人的模樣——做學(xué)生的時候“在實驗室天天喂老鼠，讓老鼠長腫瘤，然后給老鼠打藥，看看老鼠的腫瘤消失了沒有。”

順著好學(xué)生的路子，夏瑜出國繼續(xù)讀博，“你想想，那時候中國一窮二白啊，別提好的藥企了，藥明康德都還沒有誕生，沒什么人會想著回國。”

但中國政府開出優(yōu)厚條件，開啟“千人計劃”：分13批引進(jìn)在海外知名高校授課，跨國知名藥企身居要職等人才，其中包括了6名諾貝爾獎得主，80余名科學(xué)院、工程院院士。

7000余人，浩浩蕩蕩地，先后回國。夏瑜就是其中一員。

這7000人中的醫(yī)藥人才回國之時，恰逢“PD-1”的基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大突破之時。

夏瑜回國后加入了中美冠科。這是一家做生物學(xué)外包服務(wù)的公司，業(yè)務(wù)與藥明康德類似——成立于2000年的藥明康德，從做化學(xué)物的合成起家，漸漸承接外資藥企的研發(fā)外包業(yè)務(wù)，在這波“PD-1”研發(fā)熱潮中，為行業(yè)“賣水”的它也是大贏家之一，大量的新藥企業(yè)生產(chǎn)都要靠藥明。藥明生物和藥明康德去年今年分別上市，市值合計超千億元。

但在早期，這是個寂寞的事業(yè)。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

夏瑜加入中美冠科之后從美國招攬了50多個海歸博士，于2013年便將PD-1前期研發(fā)完畢，不夠錢做臨床實驗。“當(dāng)時想把成果轉(zhuǎn)讓出去，但都沒人理。”前中美冠科的工作人員向36氪說，直到2014年，才以兩千多萬元的價格分別賣給嘉和生物與正大天晴，“沒人接盤，價格超低”。

PD-1雖然厲害，但在這個專業(yè)性很高的領(lǐng)域，看得懂一個項目研發(fā)是否靠譜的人，當(dāng)時卻并不多。

這與他們上一代前輩的遭遇異曲同工。丁列明早在“千人計劃”回國浪潮開始前，開始做“中國人吃得起的新藥”，于2003年創(chuàng)立貝達(dá)藥業(yè)——當(dāng)時還沒有免疫療法，貝達(dá)是基于靶向療法做抗癌藥。

看得懂醫(yī)藥的投資機構(gòu)少，貝達(dá)是靠20萬元白手起家。貝達(dá)董事長辦公室主任吳飛對36氪說，賽伯樂投資（Cybernaut）是唯一一個去過丁列明家里的投資機構(gòu)，賽伯樂的合伙人陳斌在丁列明家坐了半天，最后還是沒有投貝達(dá)。理由：財務(wù)報表不好看。貝達(dá)上市后，陳斌在各個場合表達(dá)了錯過貝達(dá)的可惜。

貝達(dá)的藥物研發(fā)進(jìn)行到Ⅲ期臨床時，正逢2008年金融危機，跨國風(fēng)投毀約，貝達(dá)資金鏈斷裂，眼看著前期的所有投入可能前功盡棄，還是靠杭州市余杭區(qū)政府的1500萬解了燃眉之急。

富達(dá)國際是少有的早期投資者。它在2005年就投資了藥明康德A輪，富達(dá)集團旗下的斯道資本管理合伙人Jarlon對36氪說，富達(dá)能在早期投資醫(yī)藥企業(yè)，關(guān)鍵在于它資金充沛、不對外募資，能承擔(dān)長期風(fēng)險，而更多有3、5、7年退出期限的基金，能在藥企臨床前研究階段就做投資的并不常見。

做早期研發(fā)的新藥企業(yè)們，要熬過一個難耐的階段。

早年間，新藥企業(yè)要靠政府補貼生存。在投資環(huán)境并不熱的情況下，新藥企業(yè)無奈之下只能沖著“哪個城市給錢多就去哪”的策略建立公司，從上海到蘇州，無錫，一路南移到了廣州。

貝達(dá)也是靠當(dāng)時的浙江省委書記特批，加速了其審批流程后，才免于被“拖死”。其研制的靶向抗癌藥“凱美納”終于在2011年上市——時任衛(wèi)生部長陳竺稱之為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”工程——8年時間已經(jīng)過去了。

研發(fā)周期長、失敗率高，這是新藥研發(fā)行業(yè)的鐵律。靶向抗癌藥“凱美納”讓貝達(dá)籠罩在光環(huán)之中，但股民們有些按耐不住——貝達(dá)2016年上市，迄今市值150多億元，只是恒瑞的不到十分之一，因為直至現(xiàn)在，貝達(dá)還沒有研發(fā)出第二款新藥，迄今它的98%的營收依然來自凱美納這一款藥物（年銷售額10億元）。

鼎暉投資創(chuàng)新與成長基金副總裁柳丹用了一個形象的比喻，“做藥有點像玩21點，大家從概率上能算出21點，有一定成功的信心。但本質(zhì)上還是有賭的成分。”

走運的是，正如貝達(dá)獲得特批活了下來，PD-1新藥企業(yè)集體遇到了政策紅利。

藥品無論中美，都是強監(jiān)管領(lǐng)域。2015年7月，時任藥監(jiān)局局長的畢井泉推出了一場“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查”。前后大約200份文件出臺，要求臨床試驗項目自查，如有問題主動撤回，否則一旦抽查出問題（試驗造假、臨床試驗修改數(shù)據(jù)等），則“三年內(nèi)不受理其申請”、“吊銷藥物臨床試驗機構(gòu)的資格”。

這個看似“嚴(yán)厲”的新政，使得約80%的申請項目主動撤回——這使得積壓的臨床申請數(shù)從22000個銳減到8000個左右，大大減輕了藥監(jiān)部門的工作量，從而加快了新藥進(jìn)入臨床試驗的審批速度。

新藥上市這場原本看不到終點的長跑，頓時變得未來可期。

機構(gòu)們開始扎堆搶購進(jìn)入臨床期的新藥企業(yè)，尤其是進(jìn)入II期臨床的最為搶手——從II期臨床獲批進(jìn)入III期的比率很高，大家都覺得，穩(wěn)了。

亞盛醫(yī)藥A輪估值4,600萬美元；一年后，B輪估值3.72億美元。一家醫(yī)療投資機構(gòu)人士對36氪說，經(jīng)常是同一家醫(yī)藥公司，基本面沒有變化，一年間估值從A億人民幣變成A億美元。

在醫(yī)療領(lǐng)域，醫(yī)藥和生物技術(shù)成為了最火熱的領(lǐng)域。這也是融資均額最高的領(lǐng)域，單筆融資均額達(dá)3.3億人民幣，同比增長一倍。

連之前根本不關(guān)注醫(yī)藥領(lǐng)域的VC，也開始賭Pre-IPO。“很多人的心態(tài)是這樣的，我其實不用看懂你在做什么，我只要知道上市周期多長，上市和Pre-IPO之間有一個多大的折扣，我就能估算出來我會賺多少錢。”天境生物CFO朱杰倫對36氪說。

資本再次助推新藥研制的爆發(fā)。

“2016年前，找我們招募患者的公司還沒有一家中國的新藥企業(yè)，”做患者招募的捷信醫(yī)藥對36氪說，但這個時點后就出現(xiàn)了大爆發(fā)。

“藥神”沖刺

在今年的“醫(yī)藥企業(yè)家、科學(xué)家、投資家”大會會場，恒瑞董事長孫飄揚是不可忽視的存在。這位多年蟬聯(lián)中國醫(yī)藥榜首富的大佬坐在第一排，陸續(xù)有諸多新藥企業(yè)的創(chuàng)始人前來畢恭畢敬地打聲招呼。

會場熱鬧的另一端，人群簇?fù)碇贊裰莸闹袊鴧^(qū)總經(jīng)理吳曉濱，他曾任輝瑞大中華區(qū)總裁。百濟神州是最新的造富神話。《福布斯》公開信息表明，百濟神州的創(chuàng)始人及CEO歐雷強是第一位出生于美國，通過在華成立公司，身家超過10億美元的人。

恒瑞最早只是家做紅藥水的小藥廠，1990年代董事長孫飄揚花120萬元購入中國醫(yī)科院藥研所開發(fā)的一款化學(xué)類抗癌藥“異環(huán)磷酰胺”的專利，這成為了這家公司命運的拐點：1995年，該藥一上市便成為明星產(chǎn)品。此后，恒瑞的專利和研發(fā)投入都長年居中國藥企之首，一般占其年營收的10%，而國內(nèi)前十強藥企研發(fā)投入則通常在銷售額的1%左右。

只是，這個“研發(fā)投入第一”的位置去年“易了主”——36氪問及孫飄揚如何看待一群新藥企業(yè)，尤其以成立不過七年、家底不如自己的百濟神州為例，其2017年投入的研發(fā)費用約18.3億元，恒瑞以細(xì)微差距屈居第二。孫飄揚側(cè)過頭大笑，“我哪有百濟那么有錢啊，”他接著說，“它的錢又不是自己掙的。”

相比恒瑞醫(yī)藥這樣自力更生的“老一輩”，新藥企更善于運用資本。百濟神州，這家7年前成立的抗癌新藥公司，曾先后完成7500萬美元A輪融資和9700萬美元A-2輪融資，更是首家“美股+港股”兩地上市的藥企，融資總額約為9.03億美元。

有沒有足夠的錢做研發(fā)，往往決定了一家醫(yī)藥公司能走多遠(yuǎn)。

“你所知道的所有適應(yīng)癥，百濟都在做臨床，應(yīng)該有19個臨床試驗吧。為啥其他藥企開展的臨床這么少呢？說白了，百濟就是有資本加持。”捷信醫(yī)藥的創(chuàng)始人林峰告訴36氪，“像百濟這樣重倉投入的，還真是少見。”

醫(yī)藥界有個通行的說法：研制一款新藥要經(jīng)歷“雙十”：耗時10年時間，投入10億美金。這也讓眾多有心做藥的人望而卻步。

百濟正是醫(yī)藥界翻天覆地變化的一個例子：資本助力之下的新藥創(chuàng)業(yè)者不再愁錢。丁列明對36氪說，“跟以前經(jīng)歷過的困難相比，現(xiàn)在的日子真的很好了。”

但資本熱和快速發(fā)展也帶來了很多問題。

不僅招募臨床病人的成本翻了幾倍，人才的價碼也迅速水漲船高。“招一個首席醫(yī)療負(fù)責(zé)人(Chief Medical Officer,CMO)一年如果沒有300萬-400萬，根本拿不下來，這差不多是美國那邊的價錢了。”Neologics創(chuàng)始人董欣告訴36氪。

資本都知道新藥研發(fā)風(fēng)險高，因此變得尤其追求回報的確定性。這使得多家投資機構(gòu)追逐同類產(chǎn)品，也造成某些產(chǎn)品上競爭過度：多家新藥企業(yè)做同一個靶點。“國外同一個靶點的藥，最多2-3家競爭，因為大家知道市場空間有限，再競爭也是賺不了錢的，國內(nèi)這個狀況真的是不正常的。”董欣補充道。

這也是為什么癌癥病人不夠用了的原因：大家都在搶同類的腫瘤病人。

恒瑞副總張連山臨采訪結(jié)束，輕聲向36氪提了一句，“恒瑞知道有些藥研發(fā)不了，自然就放棄了。但對于一些公司,他們沒太多選擇，甚至可能在風(fēng)險極大的情況下，依舊投錢進(jìn)去。”

“搶先一步上市，對企業(yè)的市場卡位有重要意義”。諸多醫(yī)藥圈人士反復(fù)向36氪提及這一點。作為國內(nèi)第一家提交PD-1上市申請的企業(yè)，信達(dá)生物于今年2月底左右主動撤回其上市申請，補充材料之后再次提交。醫(yī)藥界對此都議論紛紛。

醫(yī)藥創(chuàng)新的難度和風(fēng)險要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于TMT等行業(yè)，風(fēng)險投資紛紛搶在一個即將見到曙光的時點進(jìn)入，但沒人知道等待它們的會是什么。

“不少企業(yè)沒有商業(yè)化計劃我其實并不吃驚。”夏瑜對36氪說，“投資人問起生產(chǎn)技術(shù)問題，不少新藥企業(yè)就說放心，我的生產(chǎn)全是靠藥明康德的。”但問題是，藥明康德無法成為所有新藥企業(yè)的外包公司，如果是要做多個產(chǎn)品，遲早需要有自己的生產(chǎn)能力。

“藥品生產(chǎn)不是簡單的購買機器，需要在產(chǎn)品還未進(jìn)入臨床階段，就提前做準(zhǔn)備，選擇一個好的時間節(jié)點啟動生產(chǎn)基地的建設(shè)。”夏瑜基于自己管理藥品生產(chǎn)的經(jīng)驗說，生產(chǎn)基地的建設(shè)需要提前2-3年，但這也一場心理博弈——藥企是否對藥品上市有十足把握的自信。否則，前期的一切準(zhǔn)備都將功虧一簣。

關(guān)于未來，老將丁列明的擔(dān)憂超出了研發(fā)領(lǐng)域。7年過去了，中國的第一款靶向抗癌藥“凱美納”也只進(jìn)入了1/3的醫(yī)院銷售渠道，丁列明面露無奈，“藥做出來了，對新藥企業(yè)來說，沒有商業(yè)化能力是個問題。”

還有一個隱憂是，國家已經(jīng)在跟新藥企業(yè)們談藥品進(jìn)醫(yī)保的事情，正像文章開頭徐崢面對的那一幕——10月10日，17種抗癌藥進(jìn)了醫(yī)保目錄——但是，國家首先希望砍價。新藥企業(yè)最終收益如何，也有風(fēng)險。

成熟企業(yè)已經(jīng)先行一步，但新成立的公司們還有很多課要補。百濟神州今年已經(jīng)宣布斥資22億在廣州建設(shè)生物藥基地，與新基醫(yī)藥（Celgene）合作銷售，“百濟高薪挖吳曉濱加盟，主要是為了搭建公司未來的銷售體系。”一位接近百濟神州的人士告訴36氪。但36氪走訪的多家藥企，在項目推進(jìn)到臨床Ⅲ期，還未開始做搭建為商業(yè)化團隊。

也許，未來中國會趨近美國的生態(tài)：輝瑞這樣的美國的大型藥企會直接購買小型藥企的成果——相比前期研發(fā)，臨床和建立銷售渠道的花費更大，小公司節(jié)省了錢，輝瑞節(jié)省了時間——但在這個關(guān)頭，先把藥做出來，才是壓倒一切的頭等大事。

然而，上市遠(yuǎn)不是終點，二級市場投資者還在等待“藥神”們用一款藥證明自己——手中空無一物的歌禮生物等等幾家新上港股的新藥企業(yè)，股價遭遇了腰斬，這并不讓人意外。

中國新藥企業(yè)是否仍然存在諸多問題、又能否解決它們？談到這，天境生物CFO朱杰倫情緒突然激動，拍著桌子說，“先別管那么多，國內(nèi)大家藥都吃不著，不管怎樣先把藥做出來！”

對于這個行業(yè)不少人而言，做藥已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了單純的商業(yè)范疇，有人家屬就是癌癥患者。極度困難時，不少人想過放棄，但自己也說不清楚為何留到現(xiàn)在。

不管怎樣，曙光就在眼前了。

來源：36氪 作者：yanyan

李治中，陳侃，柳丹，王真，張藝馨，王悅，Annie，Winnie Zhao，王建秀，劉佳英，李思涵等對本文亦有貢獻(xiàn)。